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提高治疗性胰岛素模仿胰岛素在体内工作方式的能力

2019-11-17 14:41:55 • 来源：

自将近100年前发现胰岛素以来，科学家一直在探索胰岛素如何与其受体相互作用，以提高治疗性胰岛素模仿胰岛素在体内工作方式的能力。在一项新研究中，研究人员通过显示胰岛素如何在第二个结合位点与其受体相互作用，解决了难题的关键部分。

提高治疗性胰岛素模仿胰岛素在体内工作方式的能力

来自德累斯顿Paul Langerhans研究所(Helmholtz ZentrumMünchen的卫星和德国糖尿病研究中心的合作伙伴)和德国德累斯顿TU医学院的卡尔古斯塔夫·卡洛斯(Carl Gustav Carus)的科学家团队以及马克斯·普朗克研究所的同事德国慕尼黑生物化学学院，加拿大麦吉尔大学和芬兰赫尔辛基大学将于2019年11月14日在《细胞生物学杂志》(JCB)上发表其研究结果。

先前的研究详细介绍了胰岛素作为血糖调节剂的核心作用，并证明了其参与糖尿病和其他慢性疾病，包括神经变性和癌症。胰岛素的生物作用由其受体-胰岛素受体-介导，该受体位于细胞表面。

1920年代首次对患者使用胰岛素时，这是糖尿病治疗的真正突破。然而，产生能够概括内源性胰岛素作用全谱的胰岛素仍然具有挑战性。造成这种情况的主要原因是，我们仍然对胰岛素如何与其受体结合以及该信号如何在细胞内传播尚不了解。

40年前，人们首次提出将胰岛素与受体的两个不同部位结合。尽管对于在这些站点中的第一个发生的相互作用了解很多，但是对于在第二站点中发生的事情知之甚少。了解胰岛素与其受体相互作用的不同方式将使研究人员能够设计出改善的胰岛素相关疾病治疗方法。

在这项新研究中，研究人员展示了胰岛素如何与2号位点结合。使用一种称为冷冻电子显微镜的强大技术，研究人员可以获得与胰岛素结合的胰岛素受体胞外域的详细3D图片。

保罗·兰格汉斯研究所和德国研究中心的共同第一作者特雷西亚·古特曼博士解释说：“关键是在用高浓度的胰岛素饱和后检查胰岛素受体的外部或胞外域。”糖尿病研究。

麦克斯-普朗克生物化学研究所(MPIB)结构细胞生物学系的共同第一作者IngmarSchäfer博士补充说：“我们记录了8,000多个电子显微镜图像，分析了300,000多个单受体颗粒，我​​们可以从中产生“ T”形复合体的2D图像可重建3D图像。”

这种方法使研究人员首次可以直接观察到胰岛素与位点2的结合，并展示了胰岛素受体如何改变其构象以形成T形结构。该受体由两个相同的部分组成，每个部分包含两个胰岛素结合位点，因此一个受体最多可结合4个胰岛素分子。

同时，科学家们使用计算建模和仿真方法来以原子尺度理解这些相互作用。赫尔辛基大学物理系的Ilpo Vattulainen教授说：“诸如此类的计算技术对于分析活细胞中复杂的动态过程变得越来越重要，它具有允许在计算机上进行药物筛选的额外优势。”

先前分析胰岛素受体结构的研究很难与关于胰岛素如何与其受体相互作用的生化和遗传数据相一致。科学家们希望，有关胰岛素-受体相互作用的这些新细节将最终扩展当前胰岛素与其受体结合的模型，并为基于结构的药物设计新方法铺平道路。

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