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噬菌体疗法有望解决酒精性肝病

2019-11-14 15:23:30 • 来源：

噬菌体(噬菌体)是专门破坏细菌的病毒。在20世纪初期，研究人员尝试使用噬菌体作为治疗细菌感染的潜在方法。但是随后出现了抗生素，噬菌体失宠了。然而，随着抗生素耐药性感染的增加，研究人员对噬菌体治疗重新产生了兴趣。在有限的情况下，用尽所有其他替代方法后，具有实验性噬菌体疗法已成功地治疗了威胁生命的耐多药细菌感染的患者。

加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院的研究人员及其合作伙伴现在首次成功地在小鼠中应用了噬菌体疗法，以治疗一种不被认为是经典细菌感染的疾病：酒精性肝病。

噬菌体疗法有望解决酒精性肝病

该研究于2019年11月13日在《自然》杂志上发表。

医学和胃肠病学教授，医学博士Bernd Schnabl说：“我们不仅将特定的细菌毒素与酒精性肝病患者的临床结局恶化联系在一起，我们还找到了一种通过精确编辑肠道菌群和噬菌体来打破这种联系的方法。”加州大学圣地亚哥分校医学院，美国国立卫生研究院资助的圣地亚哥消化系统疾病研究中心主任。

高达75%的严重酒精性肝炎(最严重的酒精相关肝病)在诊断后90天内死亡。该病最常用皮质类固醇治疗，但效果不佳。早期肝移植是唯一的治疗方法，但仅在部分医疗中心提供给少数患者。实际上，根据美国肝脏基金会的统计，在美国，出于各种原因，每年只有大约8,000例肝脏移植手术，等待名单的人数约为14,000人。

酒精本身可以直接损害肝细胞。但是伯恩德和他的研究小组以前发现酒精对肝脏也有第二个原因：它减少了天然肠道抗生素，使小鼠更容易在肝脏中细菌繁殖，并加剧了酒精引起的肝病。

在当前的研究中，Bernd的团队(包括世界各地的许多合作者)解决了两个主要问题：肠道细菌如何导致肝损伤?噬菌体可用于减少细菌，从而减轻酒精性肝病吗?

研究人员发现，肝细胞受到溶菌素的伤害，溶菌素是粪肠球菌分泌的一种毒素，肠球菌是一种在健康的人类肠道中通常很少见的细菌。他们还发现，患有酒精性肝炎的人的胆汁中比健康人的肠溶菌素大肠杆菌含量更高。更粪肠球菌目前，比较严重的肝脏疾病。对于酒精性肝病患者，其粪便细菌中超过百分之五是肠球菌，而在健康人或酒精滥用症患者中几乎没有。大约80%的酒精性肝炎患者的粪便中存在粪肠球菌，而30%的溶血素呈阳性。

此外，研究人员发现，酒精性肝炎的细胞溶素阳性患者中有近90%在入院180天内死亡，而细胞溶素阴性患者中约有4%。

Schnabl说：“基于这一发现，我们认为在酒精性肝炎患者的粪便中检测到细胞溶素基因可能是肝脏疾病严重程度和死亡风险的很好的生物标志物。” “有一天，我们也许能够根据他们的细胞溶素状态选择适合其治疗的患者。”

接下来，研究小组将粪便从患有酒精性肝炎的溶细胞素阳性和溶细胞素阴性的人转移到小鼠身上。具有溶细胞素阳性的人源化肠道微生物组的小鼠发展为更严重的酒精诱导的肝病，并且存活率低于没有溶细胞素的小鼠。

为了研究噬菌体治疗的潜力，研究人员从污水中分离了四种不同的噬菌体，这些噬菌体专门针对产生溶细胞素的粪肠球菌。当他们用靶向噬菌体对小鼠进行治疗时，细菌被根除，酒精引起的肝病也被消除。靶向其他细菌或非细胞溶解性粪肠球菌的对照噬菌体没有作用。

“这种噬菌体疗法迄今仅在小鼠中进行了试验，将需要进行临床试验以检验这种方法的安全性，并验证我们在酒精性肝炎患者中的发现，” Schnabl说。

加州大学圣地亚哥分校医学院在过去几年中一直处于噬菌体疗法发展的最前沿。2016年3月，加州大学圣地亚哥分校医学院精神病学教授汤姆·帕特森(Tom Patterson)成为美国第一位成功通过静脉内噬菌体疗法治疗多药耐药细菌感染的知名人士，并获得了美国医学会的紧急批准。美国食品和药物管理局(FDA)。

自那时以来，加州大学圣地亚哥分校健康中心的另外7名患者已接受噬菌体治疗。在所有情况下，噬菌体治疗均被视为实验性操作，需要FDA紧急批准。为了进一步推进这项工作，加州大学圣地亚哥分校医学院于2018年6月成立了北美首个此类噬菌体应用和治疗创新中心(IPATH)。Schnabl和研究的合著者，加州大学圣地亚哥分校医学院的临床分子微生物实验室主任，微生物实验室副主任David Pride博士，医学博士，以及德克萨斯A&M的Ry Young博士大学，是IPATH的成员。

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