基因研究产生新的老年痴呆症目标

用TREM2(红色)和MS4A4A(绿色)染色的人类巨噬细胞。 [提供者：Fabia Filipello和Dennis Oakley]

研究人员报告说，已经确定了两个基因如何影响阿尔茨海默氏病风险的机制解释。

这些基因被称为MS4A4(跨膜4结构域A子家族)和TREM2(在髓样细胞2上表达的触发受体)，在小胶质细胞中起作用，并且似乎通过改变TREM2(可能对小胶质细胞有帮助的蛋白)的水平来影响阿尔茨海默氏病的风险。华盛顿大学医学院圣路易斯分校的Carlos Cruchaga博士，Celeste Karch博士和Laura Piccio博士及其同事在《科学转化医学》杂志上报道说，细胞清除了过量的脑淀粉样蛋白和tau蛋白。

Karch说：“在这项研究之前，已知TREM2的罕见变异会增加阿尔茨海默氏病的风险，但尚不清楚在那些没有罕见TREM2变异的个体中，TREM2 [蛋白]是否通常参与了阿尔茨海默氏病。” “目前尚不清楚相对于阿尔茨海默氏症而言，TREM2的高低是好是坏。”

先前的研究还报道了MS4A4A与阿尔茨海默氏症的风险有关，但尚不清楚MS4A4A的功能或机制。“在这项研究中，我们首次报道了MS4A4A是TREM2水平的主要调节剂，” Karch告诉《今日医学》。“这很重要，因为我们现在能够通过调节TREM2 来解释MS4A4A与阿尔茨海默氏病相关的原因。”

她补充说：“这项研究最重要的发现之一是，我们证明了TREM2通常与阿尔茨海默氏病有关，而较高的TREM2水平具有保护作用。” 这些发现为新的治疗策略打开了大门。

2013年，两组研究人员独立地发现了TREM2中的一种罕见变体，该变体将罹患阿尔茨海默氏病的风险增加了近三倍，使其成为自鉴定APOE4以来最晚发生的阿尔茨海默氏病的遗传危险因素。脑脊液(CSF)中可溶性TREM2(sTREM2)的浓度随阿尔茨海默氏病的进展而变化，但该蛋白的遗传修饰因子尚不清楚。

在这项研究中，研究人员从阿尔茨海默氏病神经影像计划(ADNI)队列中的813名老年人的脑脊液中测量了可溶性TREM2水平：172 名阿尔茨海默氏病，169名认知正常，183名早期轻度认知障碍，221名晚期轻度认知障碍， 68与显着的内存问题。排除先前确定的TREM2风险突变的人。

研究人员在该组以及从阿尔茨海默氏病和健康个体中收集的580个CSF样本的复制组中，确定了与CSF sTREM2相关的常见遗传变异和基因。

Karch说：“与认知正常的人相比，我们在患有阿尔茨海默氏病或轻度认知障碍的人中更经常观察到TREM2风险变异。” “结果表明，该研究中约有30%的人口具有MS4A4A基因变异，这些变异似乎会影响他们患阿尔茨海默氏病的风险。某些变异可以保护人们免受阿尔茨海默氏病的侵害，或使其具有更强的抵抗力，而其他变异则增加了他们的风险。”

MS4A基因区域的常见变异与ADNI组和复制队列中的CSF sTREM2浓度相关。与脑脊液sTREM2浓度升高有关的变异与降低阿尔茨海默氏病的风险和疾病发作年龄的延迟有关。与可溶性TREM2水平降低相关的那些与阿尔茨海默氏症的风险增加有关。

克鲁查加说：“这项研究告诉我们，如果我们能够调节TREM2的水平，我们还可以改变患阿尔茨海默氏病的风险。” 他告诉《今日医学》杂志说：“这也告诉我们我们不需要直接靶向TREM2，但是如果我们靶向TREM2生物学途径中的另一个基因，例如MS4A4A，我们可以获得类似的结果。”

Piccio补充说：“我们的研究提供了强有力的证据，证明小胶质细胞中TREM2与MS4A4A之间存在生物学联系。” “但是，我们知道TREM2是小胶质细胞中的重要分子，而TREM2和MS4A4A途径可能会调节小胶质细胞在其他神经系统疾病和神经退行性疾病中的功能。我们的研究不仅为阿尔茨海默氏病领域提供了新的研究方向，而且具有广阔的前景以更好地了解几种神经系统疾病中的小胶质细胞生物学。”

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