源自先天性寨卡综合征(CZS)受影响和未受影响的双胞胎的神经祖细胞(NPC)显示出不同的病毒感染率和与神经发育相关的基因的不同RNA表达。即使在体外感染寨卡病毒之前，表达失衡也会发生。这些结果证实了遗传或表观遗传对CZS和小头畸形易感性影响的假设。该调查结果于2018年2月2日星期五在Nature Communications上发表。

由圣保罗大学(USP)遗传学家Mayana Zatz博士和Maria Rita Passos-Bueno领导的研究人员也得出结论，单个基因无法解释CSZ发展的病例，也无法解释脑病对寨卡病毒的抵抗情况。

怀孕期间感染寨卡病毒的母亲所生婴儿中约有6%至12%会患有CZS。为什么有些人不受该综合症的影响还有待解释。这项研究揭示了与之相关的遗传成分。

“如果婴儿有这些遗传易感因素，我们相信除非他被寨卡病毒感染，否则他不会患上小头畸形。也许我们可以识别这些人，并在未来的疫苗策略中优先考虑它们，”Mayana Zatz博士说。

双胞胎提供独特的信息来回答某种情况是否具有环境或遗传原因。如果遗传因素是先天性疾病的决定因素，那对相同(同卵双生)双胞胎婴儿之间必须比非同卵双胞胎或双卵双胞胎之间更加一致。相同的兄弟姐妹应该比双卵双胞胎更容易受到影响，这种双胞胎很可能是“不和谐的”(一个受影响，一个不受影响)。

如果原因是环境因素，则在两个不相同的兄弟姐妹中观察到的模式将与在同卵双胞胎中观察到的模式相同。这意味着，无论是兄弟姐妹都不会受到影响，或者两者都受影响，或者只是其中之一，不论是单卵双胞胎还是双卵双胞胎。

由受先天性寨卡综合征影响并随后感染寨卡病毒的婴儿细胞产生的神经球比未受影响的神经球生长得少。通过比较顶部图形上的球体大小(未受影响 - 它们更大)与底部图形上的球体大小(受影响 - 小球体更丰富)可以看出这一点。图片来源：HUG-Cell

寻找双胞胎

该研究于2016年开始，在巴西的寨卡流行期间进行。Mayana Zatz和她的团队寻找双胞胎，其中至少有一个婴儿患有小头畸形。他们联系了来自巴西六个州的9对双胞胎的家人。

两对是同卵双胞胎，两人都受到影响; 一对不相同，但也受到影响; 六对不相同且不一致 - 一个受影响，一个不受影响。第一种情况促成了胎儿发育过程中寨卡病毒感染遗传影响的假设。

实验

从三对不相同的不一致的双胞胎中收集血样。将样品用于产生人类引起多能干细胞(的hiPSC) - 细胞，可以产生几乎任何其它类型的小区。后来，hiPSC被转化为神经祖细胞(NPC) - 这些细胞可以导致形成大脑和中枢神经系统其他部分的细胞。

NPC感染巴西寨卡病毒株。四天后，具有来自受影响婴儿的细胞的斑块具有比来自未受影响的斑块的斑块明显更少的细胞。在3-D结构中生长的神经球 - 细胞的分析显示受影响的双胞胎细胞的类似生长受损。来自用作对照的受影响和未受影响的衍生NPC的未感染培养物在同一时间后没有表现出差异。

研究人员使用荧光技术观察到来自受影响婴儿的细胞中的大量寨卡病毒与健康细胞相比。更多实验指出，来自患有该综合征的婴儿的神经祖细胞产生显着更多的病毒RNA拷贝和更多能够感染的病毒统一体。简而言之，它们受到更多感染，并且没有像受保护的兄弟姐妹那样增殖。

源自先天性寨卡病综合征婴儿和后来感染寨卡病毒(第4栏)的婴儿的细胞比来自“健康”婴儿的细胞(第2栏)具有更大量的病毒(红色染色体)。蓝色斑点显示细胞核。第一列和第三列是对照组，未感染病毒。图片来源：HUG-Cell

“在实验室中，细胞模仿婴儿发生的情况。此外，三对双胞胎的结果相同。我们证明感染不是随机的。它强化了我们对遗传成分增加先天性易感性的假设。 Zika综合症，“Zatz博士说。

机制

为了确定这种可能的遗传成分，研究小组分析了8对双胞胎和10名其他婴儿的所有基因序列，与正常对照组相比，发生了寨卡综合征。外显子组分析没有确定一种能够确定对感染易感性的基因变异 - 相反，它排除了这种可能性。

接下来是RNA测序。它允许科学家测量基因表达 - 哪些基因被沉默，哪些被激活并发送信息以在细胞中产生蛋白质。来自六对双胞胎的RNA测试表明一组基因能够区分更易感细胞和更耐受细胞。DDIT4L基因发生最大的改变，其在受影响的细胞中表达减少12.6倍。其相关蛋白是mTor信号传导的抑制剂 - 一种参与细胞生长和细胞死亡的途径。以前的研究与mTor途径和寨卡病毒复制有关。

RNA测序还揭示了来自患有CZS的婴儿的细胞中FOXG1和LHX2基因的较低表达。这些基因参与大脑区域化过程，其特征在于胎儿生长期间脑区的发育。FOXG1也与先天性脑部疾病有关。LHX2基因，受影响细胞中存在的9.6倍，负责减弱参与神经分化的Wnt信号传导。

总之，结果表明，婴儿Zika综合征的发展并不是随意的，取决于神经祖细胞的易感性。它可能与几种基因的变异或控制基因表达和蛋白质产生的机制有关。