新的基因组平台揭示了新的HIV目标
Sanford Burnham Prebys医学发现研究所(SBP)的研究人员开发出了首个用于研究蛋白质稳定性的高通量,基因组规模成像方法。该方法已被用于鉴定几种先前未知的人类蛋白质,其中HIV降解以增强其感染过程。该平台被称为全球阵列蛋白稳定性分析(GAPSA),能够识别驱动细胞中蛋白质破坏的电路,并广泛应用于鉴定阿尔茨海默病,癌症,自身免疫性疾病和传染病等疾病的新治疗靶点。 。
“我们使用GAPSA寻找HIV-1辅助蛋白 Vpu 靶向的宿主蛋白,这可以让病毒复制,”SBP免疫和发病机制项目主任兼教授,资深作者Sumit Chanda博士说。这项研究。“我们选择Vpu作为测试案例,因为虽然已知一些Vpu目标,但我们怀疑还有更多。事实上,GAPSA能够确定几种具有抗病毒活性的宿主蛋白质,这些蛋白质尚未报道与HIV有关。”
Vpu是HIV抵御先天免疫反应的武器 - 这是人体抵抗病原体的第一道防线。Vpu引发宿主蛋白质的降解,旨在防止HIV感染,从而帮助病毒克服感染和复制的障碍。
“在这项研究中,我们筛选了一组433个干扰素刺激基因(ISGs)基因,这些基因在感染Vpu时被激活,以创建更全面的HIV细胞靶标列表,”Lars Pache博士说。 Chanda实验室的科学家和该论文的共同作者。
“识别Vpu 目标蛋白质创造了一个机会,可以找到阻止相互作用的新药物,可能保留宿主抗病毒蛋白质并限制HIV感染。重要的是,该系统可以同样应用于其他逃避免疫系统的传染病,如埃博拉病毒,流感,寨卡等人,“帕奇解释说。
“据我们所知,GASPA是第一个筛选蛋白质构建和转换调节剂(蛋白质稳定)的基于细胞的阵列平台。除了提供关于细胞如何工作的关键知识外,该技术还可用于鉴定蛋白质降解物。Chanda说,这种蛋白质特别针对疾病,它可以为多种疾病开辟新的治疗机会。
“例如,在癌症中,我们可以询问哪些蛋白质特异性降解或破坏癌蛋白,如RAS和myc,并寻找方法(药物)来增强这种相互作用。同样,对于阿尔茨海默病,我们可以筛选降解β的蛋白质 - 淀粉样蛋白并创建治疗策略以离散地控制过程而不破坏整个细胞降解机制。
“我们的下一步是与其他疾病领域的科学家合作,以确定这些调节蛋白质稳定性的分子回路,”Chanda说。“我们计划利用这项技术对已知调控降解及其细胞靶标的所有人类蛋白质对进行全面编目。我们预计这一活动纲要将扩大许多疾病的治疗前景。”
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