费城儿童医院的研究人员面对一个痛苦的青春期男孩，并在严重，恶化的罕见疾病中努力呼吸，他们确定了负责任的基因突变，并利用这些知识开发出一种能够显着改善问题的新型治疗方法。患者出生时有一个复杂的缺陷，破坏了淋巴液在他体内的循环。

一位具有淋巴病专业知识的领先遗传学家和儿科心脏病专家共同领导了一项团队工作，将受影响生物途径的知识转化为创新治疗，重新利用现有药物，导致异常淋巴系统重塑自身。这种意想不到的结果可能成为这种有缺陷的淋巴循环的新疗法的基础。

研究负责人Hakon Hakonarson博士是费城儿童医院应用基因组学中心(CHOP)主任，他说：“这个病例是为危及生命的罕见疾病实施精准药物治疗的一个戏剧性例子”。“我们在两名患者中发现了致病基因突变，确定了一种作用于该基因通路的现有药物，表明该药可以缓解实验动物的病情，然后成功治疗原始患者。”

Hakonarson与来自CHOP的创新淋巴成像和干预中心的儿科心脏病专家Yoav Dori合作。“我们的患者患淋巴传导疾病，称为中枢性淋巴管异常，”Dori说。“基因突变导致异常淋巴管不受控制的增殖，导致淋巴液渗漏，水肿和呼吸困难。因为我们能够重新利用现有的药物来阻断导致生长失调的信号，我们导致患者的淋巴通道重塑他们自己进入更正常的解剖和功能，并大大改善了他的病情。“

研究小组今天在线发表了自然医学研究成果。

“淋巴系统有时被称为'被遗忘的循环'，”Dori说道，他补充说淋巴系统与心血管系统相互作用，吸收并将组织中的液体返回到静脉循环。随着淋巴液在体内循环，它在免疫功能以及脂肪和蛋白质运输中起着至关重要的作用。淋巴流动异常通常未被诊断，可能导致胸腔，腹部或其他组织积液，导致呼吸窘迫，腹部肿胀，肢体或组织严重肿胀。

丹尼尔10岁时第一次来到弗吉尼亚州的当地医院时，他的下半身肿胀，呼吸短促以及由于心脏周围淋巴液积聚引起的运动不耐受。“对于丹尼尔，这突然发生了，”他的母亲说，他补充说，他是一名有竞争力的足球运动员，在没有任何训练的情况下，在25分钟内完成了5K的训练。医生排出液体，但它继续积聚，他被转移到CHOP进行淋巴管治疗团队的进一步评估。

在CHOP，淋巴管团队阻止异常血流并使用微创方法初步稳定问题，但液体积聚在接下来的两年内再次发生并恶化。尽管有各种微创和手术干预，丹尼尔的呼吸问题和肿胀恶化。西罗莫司是一种常用于淋巴疾病的药物，但不起作用。护理团队的选择已经不多了，丹尼尔的病情继续恶化。

Hakonarson是一名儿科肺病专家，除了他的遗传学和基因组学专业知识外，还与Daniel的案例中的淋巴管临床团队进行了协商。“所有淋巴管患者现在也被我们的基因组学团队所见，”Hakonarson说，他补充说，基于这项工作，CHOP正在扩大复杂血管异常的现有计划，研究影响血液或淋巴正常发育的潜在基因突变。船只。

Hakonarson的团队对Daniel的DNA进行了全外显子组测序(WES)，旨在确定其病情的特定遗传原因。该研究小组还对来自另一个患有严重淋巴状况的无关年轻患者的DNA做了WES。该DNA存储在患者登记处。在两种情况下，测序鉴定了ARAF基因中先前未发现的功能获得性突变。不幸的是，在随后的实验治疗可用之前，该成年患者死于这种威胁生命的疾病。

研究人员通过将ARAF突变插入斑马鱼(一种经常用于模拟遗传疾病的动物)的胚胎中来探索其功能。然后斑马鱼发展出类似的异常淋巴管。下一步是使用一种名为MEK抑制剂的药物，该药物已被作用于受ARAF影响的生物途径。该药“拯救”了斑马鱼的结构缺陷，导致它们发展成正常的淋巴管。

MEK抑制剂通常被批准用于患有皮肤癌，黑素瘤的患者。根据他们的斑马鱼结果，Hakonarson和Dori咨询CHOP肿瘤学团队的Jean Belasco博士，他是血管异常的主要临床医生，也是一名研究的共同作者。Belasco博士获得了FDA的同意许可，在丹尼尔使用了名为trametinib的MEK抑制剂。

在开始实验治疗后的两个月内，丹尼尔的呼吸得到改善。开始治疗三个月后，他减少了液体潴留，并能够减少补充氧气，开始呼吸室内空气，并开始更多的身体活动。MRI显示他的淋巴管正在重塑。他能够停止使用补充氧气并过渡到呼吸室内空气。丹尼尔双腿的剧烈肿胀逐渐消失。

现年14岁的丹尼尔已经能够恢复许多正常活动，例如骑自行车，打篮球，以及接受其他人，如举重训练和帮助指导足球训练营。他的母亲说：“就在两年多前，丹尼尔正在接受轮椅测量，必须在家里接受辅导。现在他全职回到学校，能够和他的朋友一起活动。”

Dori和Hakonarson说，这项研究是第一个通过药物完全重塑整个器官系统的真实证据，并为许多患有类似淋巴流动障碍的患者提供了希望。“我们的工作证明了遗传发现如何影响疾病分类并揭示新的生物和拯救生命的治疗方法，”他们在论文中总结道。

他的母亲补充说：“尽管这个发现，实验和治疗过程很困难，但我们非常感谢他的医疗团队的坚持和技巧，以及丹尼尔的韧性和乐观。但丹尼尔的案例有可能帮助无数其他患者肯定是一线希望。“