抗癌药物候选药物抑制新型阿尔茨海默氏病靶标以保护神经元
阿拉巴马大学伯明翰分校(UAB)医学院的科学家表示,作为实验性抗癌药物靶标的酶也可能代表阿尔茨海默病(AD)的新靶点。他们在小鼠体外实验和研究发现,抑制丝氨酸/苏氨酸激酶LIMK1(LIM结构域激酶同种型1)保护神经细胞树突棘,其进行性丧失与神经退行性疾病如AD的认知下降有关。
“在这项研究中,我们能够通过抑制LIMK1活性的实验药物对树突棘产生保护作用,”UAB医学院神经病学系助理教授Jeremy Herskowitz博士说。 。“该药对树突棘有显着影响,我们认为这些结果具有重要意义。我们观察到没有负面的副作用。“
研究人员在一篇名为“ LIMK1的药理学抑制提供针对β-淀粉样蛋白的树突棘韧性 ”的论文中报告了他们在Science Signaling中的研究结果。
AD的特征在于形成斑块的β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积物的积累,以及脑中神经原纤维缠结(tau缠结)的发展。AD中的认知下降是由于突触的丧失 - 大脑区域中对于记忆过程至关重要的个体神经元之间的连接。树突棘是神经细胞投射,充当通过突触将一个神经元连接到另一个神经元的桥梁,并且先前的研究表明它可能是突触损失和树突棘损伤,其与认知衰退的关联比Aβ沉积本身更紧密。作者写道,“突触或树突棘损失与AD中的认知障碍相比,与β-淀粉样蛋白(Aβ)或神经原纤维缠结病理相关,但很少有针对脊柱或突触的治疗策略。”
先前在Herskowitz实验室的工作表明,具有更长,更多的树突棘的个体不会患痴呆症,即使他们有告知的淀粉样斑块和tau缠结。树突棘的完整性似乎受到LIMK1的调节,其在AD中上调。“在健康的大脑中,LIMK1似乎可以调节树突棘的大小和密度,”Herskowitz说。“在痴呆症中,这种酶过度活跃,导致脊柱受损。”
LIMK1作用于两种Rho相关激酶(ROCK)的下游,称为ROCK 1和ROCK 2,其在AD早期升高。作者继续说,先前的研究表明,ROCKs的活性在早期增加,并且在整个AD进展期间神经元中的活动仍然升高,可能导致突触损失。科学家一直在尝试开发抑制ROCK作为AD治疗策略的化合物,但这些抑制剂有副作用,包括将血压降低到危险水平,因此他们没有进入临床。“...关于ROCKs在AD中的作用以及ROCK1或ROCK2对pan-ROCK抑制剂观察到的有益作用的贡献仍存在关键问题,”研究人员继续说道。
该团队在培养的大鼠脑神经元中新报道的实验结果证实,ROCK1和ROCK2通过不同机制直接调节树突棘长度和密度,ROCK2激酶活性通过LIMK1信号通路运行。研究还表明,遗传阻断ROCK2减少了暴露于淀粉样蛋白β的大鼠神经元中的树突棘损失。用SR7826(一种正在开发作为抗癌药物的小分子LIMK1抑制剂)治疗神经元 - 也阻止了ROCK2介导的脊柱密度降低。
鉴于这些发现,该团队假设化学抑制LIMK1也可能调节Aβ诱导的脊柱变性。“就我们现在所知,抑制LIMK1对ROCK没有影响,因此它可能不会带来同样严重的副作用,”Herskowitz指出。他们的初步实验证实,使用LIMK1抑制剂SR7826治疗培养的大鼠神经元可防止淀粉样蛋白-β诱导的树突棘损失。令人鼓舞的是,在AD小鼠模型中的后续测试也证实SR7826每天一次治疗10天有助于提高树突棘密度和长度。
“总的来说,我们的发现将实验模型与人类疾病联系起来,证明了Aβ诱导的ROCK2-LIMK1信号转变可能导致AD中的树突棘变性,”作者总结道。“此外,LIMK1的药理学抑制作用是一种保护脊柱免受Aβ侵袭的合理治疗方法。”
“在动物模型中,我们已经证明LIMK1的活性增加与树突棘的长度和密度的变化有关,这对阿尔茨海默氏症有影响,”Herskowitz评论道。“这是首批提出LIMK1可能比ROCK激酶更好的干预目标的科学论文之一。这种目标的另一个重要方面是它可以在认知功能丧失开始之前导致干预。它可以提供保护作用,防止树突棘的损伤或丧失。“需要进一步的研究来研究LIMK1抑制的长期影响和潜在的副作用。
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