为正确的功能选择合适的基材
东京工业大学的科学家发现了一种独特的分子机制,负责泛素特异性蛋白酶的底物偏好。泛素是一种小的,高度保守的真核调节蛋白,可通过异肽键与细胞内蛋白上的Lys残基连接。遍在蛋白还可以附着于其他遍在蛋白部分的七个Lys残基之一,在靶蛋白上形成多泛素链。取决于遍在蛋白中的哪些Lys用于形成多泛素链,发生不同的信号传导功能。因此,Lys48连接的多聚泛素化是细胞中最丰富的,导致靶蛋白的蛋白酶体降解,而Lys63连接的多泛素化调节多种细胞活性,如蛋白质贩运和DNA修复。泛素化是可逆的,因为形成的异肽键可以被去泛素化酶切割,所述去泛素化酶有时对Lys48-和Lys63-连接的遍在蛋白链表现出不同的偏好。然而,去泛素化酶对Lys48-连接的遍在蛋白链的底物特异性的分子机制仍然很大程度上未知。
由Masayuki Komada教授领导的东京工业大学的研究人员通过研究泛素特异性蛋白酶(USP)25的功能来解决这个问题,该研究发现该研究有利于Lys48连接的切割。USP25含有两个代表20个氨基酸α-螺旋的串联遍在蛋白相互作用基序(UIM)。为了测试UIM介导的结合是否导致底物偏好,这些科学家产生了一组USP25突变体,其在UIM中携带功能性氨基酸的取代并分析它们与Lys48-或Lys63-连接的遍在蛋白链的相互作用和催化活性。似乎串联UIM不仅增强了USP25的肽酶活性,而且还确定了其优先切割Lys48-连接的遍在蛋白链。
这些发现提供了去泛素化酶的第一个实例,其中底物对Lys48-连接的遍在蛋白链的偏好由UIM决定。科学家们认为UIM通过将Lys48连接的泛素链保持在酶的活性位点附近而在催化机制中发挥作用。与Lys48连接的泛素链复合的USP25的未来结构研究应该确定是否确实如此。
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