蛋白质的灵活性有助于其对各种污染物的反应

根据威斯康星大学Carbone癌症中心(UWCCC)和McArdle癌症研究实验室的一项新研究，现在可以更清楚地了解一些工业污染物或细胞代谢物异常水平对多种人类疾病的影响。

该研究于4月10日在线发表在“美国国家科学院院刊”上，解决了芳烃受体或AHR的结构。最初发现它的细胞作用是响应污染物TCDD(化石燃料或工业废物燃烧的副产品)，几十年的研究已经确定了AHR响应的许多其他化学物质。它还响应细胞生长的正常产物。AHR有助于健康发展，但也与癌症，免疫和心血管疾病有关。

“研究AHR的困难在于它可以对所有这些可能导致不同生物学后果的不同化学信号做出反应，”麦克拉德实验室和UWCCC的威斯康星大学麦迪逊分校肿瘤学副教授Yongna Xing说。“这就是结构生物学绝对至关重要的原因。”

AHR在细胞中无活性，直到它与其化学信号之一相互作用。然后，AHR改变其形状，暴露一部分受体蛋白，指导它进入细胞核DNA所在的细胞核。一旦进入细胞核，AHR与另一种蛋白质ARNT合作，它们一起增加了与AHR受体蛋白“接受”的化学信号相对应的基因表达。

Xing说，研究人员近50年来一直在研究AHR，但对于一种蛋白质如何与许多不同的小分子信号相互作用然后激活这么多不同的基因没有明确的解释。相反，AHR与另一种蛋白HIF1a密切相关，HIF1a也使用ARNT作为细胞核中的配偶。然而，与AHR不同，HIF1a仅响应少数化学信号。

“该领域的研究人员提出了几种假设，即AHR如何对不同的化学物质产生反应并产生不同的后果，包括它如何针对不同的DNA序列来表达不同的基因，”Xing说。“在AHR结构中，我们发现它具有很高的灵活性，特别是与HIF1a或同一家族中的其他成员相比，这种灵活性为应对各种化学品的多种机制提供了基础。”

在该结构中，Xing及其同事，包括威斯康星大学麦迪逊分校肿瘤学教授克里斯托弗·布拉德菲尔德，展示了AHR和ARNT如何相互作用以及与靶DNA相互作用。研究小组能够从结构中检查蛋白质灵活性水平，他们发现AHR高于HIF1a。正如一个灵活的人比一个不灵活的人更能够扭曲自己，AHR能够在化学活化时采用比HIF1a更多的蛋白质结构变化。

“这种结构表明，当不同的化学物质与AHR结合时，每种化学物质都可以在AHR中诱导出足够不同的结构变化，从而可以调节不同的基因群体，”Xing说。“至少，这是这种结构提供的潜在机制。”

现在有了三维地图，任何对AHR感兴趣的研究人员都可以测试每种化学信号如何改变AHR的结构和功能。Xing还预计，AHR结构将允许研究人员开发能够阻止与疾病发病相关的化学物质的药物。

“AHR是一种自然进化的机器，可以帮助我们的身体对许多不同的环境和细胞化学信号作出反应，然后产生不同的生物学后果，不同的读数，”Xing说。“我们的目标是获得足够的AHR结构 -活性关系知识，并劫持这种机器，以更好地控制AHR响应化学物质引起的有害影响。”

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