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人类的DNA结合基序令人惊讶地与众不同

2019-06-01 17:42:41 • 来源：

果蝇和科学家最好的计划有时会出错。这些计划包括需要果蝇模型(或其他动物模型)代替人类的实验设计。根据多伦多大学的遗传学家的研究，称为转录因子(TFs)的DNA片段，作为调节蛋白的着陆点，在物种间的保守性比以前认为的要低。

人类的DNA结合基序令人惊讶地与众不同

Timothy Hughes博士实验室的科学家们表示，如果他们依赖动物模型如果蝇或果蝇(Drosophila melanogaster)，任何旨在吸取人类TF的见解的研究都必须格外谨慎。

从更积极的角度来看，科学家们认为他们的发现开启了有趣的可能性。例如，转录因子多样化可以部分解释人类如何进化。新发现也可以更全面地了解性别二态性，这是指两性之间的性别差异，而不是性器官之间的差异。

多伦多大学研究小组在“ 自然遗传学 ” 杂志(“ 相似性回归预测转录因子序列特异性的进化 ”)中撰写了一种新的计算方法，该方法可以更准确地预测每个TF在许多不同物种中结合的基序序列。研究结果表明，TF的某些亚类在功能上比以前认为的要多得多。

“即使在密切相关的物种之间也存在可能与新序列结合的不可忽略的TF部分，”休斯实验室的前研究生Sam Lambert表示，他完成了该论文的大部分工作，之后又搬到了大学。剑桥大学博士后。“这意味着他们可能通过调节不同的基因来发挥新功能，这可能对物种差异很重要，”他补充说。

即使在黑猩猩和人类之间，其基因组99%相同，也有数十种TF识别两种物种之间不同的基序，其方式会影响数百种不同基因的表达。“我们认为这些分子差异可能会推动黑猩猩和人类之间的一些差异，”兰伯特指出。

在Nature Genetics的文章中，科学家描述了他们如何使用相似性回归，一种显着改进的预测图案的方法，更新和扩展Cis-BP数据库。

“相似性回归固有地量化了TF基序的进化，并表明先前对人类和果蝇之间几乎完整的基序保守性的说法被夸大了，每个物种中几乎一半的基序不存在于另一个中，主要是由于C2H2锌的广泛分歧手指蛋白，“作者写道。“我们得出结论，DNA结合基序的多样化是普遍存在的，并提供了一种新的工具和更新的资源来研究真核生物中的TF多样性和基因调控。

Lambert开发的软件可以寻找TFs DNA结合区域之间的结构相似性，这些区域与它们结合相同或不同DNA基序的能力有关。如果来自不同物种的两个TF具有相似的氨基酸组成，蛋白质的构建块，它们可能结合相似的基序。但与将这些区域作为一个整体进行比较的旧方法不同，Lambert自动为这些氨基酸分配更大的价值 - 这是整个区域的一小部分 - 直接接触DNA。在这种情况下，两个TF可能看起来总体上相似，但如果它们在这些关键氨基酸的位置上不同，则它们更可能结合不同的基序。当Lambert比较不同物种的所有TF并与所有可用的基序序列数据匹配时，

这一发现与先前的研究相矛盾，该研究表明，几乎所有人类和果蝇TF都结合相同的基序序列，并且要求科学家们谨慎，希望通过仅研究简单生物体中的对应物来获得关于人类TF的见解。

多伦多大学教授休斯说：“有这种想法已经坚持下来，即TFs在人类和果蝇之间结合了几乎相同的图案。” “虽然有许多例子证明这些蛋白质在功能上是保守的，但这绝不是已被接受的程度。”

至于具有独特人类作用的TF，它们属于迅速发展的所谓C2H2锌指TF类，以含锌离子的指状突起命名，它们与DNA结合。

它们的作用仍然是一个悬而未决的问题，但众所周知，具有更多不同TF的生物体也具有更多细胞类型，这些细胞类型可以以新颖的方式组合在一起以构建更复杂的体。

休斯很高兴看到一些诱人的可能性，其中一些锌指TF可能是人体生理学和解剖学的独特特征 - 我们的免疫系统和大脑，这是动物中最复杂的。另一个问题涉及性别二态性：无数可见，通常不太明显，性别之间的差异，指导配偶选择 - 决定对生殖成功有直接影响，并且还可以长期对生理学产生深远影响。男性的孔雀尾巴或面部毛发是这种特征的经典例子。

“人类遗传学中几乎没有人研究性别二态性的分子基础，但这些都是人类彼此看到的特征，我们都很着迷，”休斯指出。“如果我能弄清楚如何做到这一点，我很想在职业生涯的后半段工作!”

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