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绘制更好的肠道细胞模型的路径

多年来,药物开发依赖于简化和可扩展的细胞培养模型来发现和测试用于多种疾病的新药物。然而,在培养皿中生长的细胞通常是体内健康和患病细胞类型的虚假代表。这种限制具有严重后果:许多最初在细胞培养中看起来很有希望的潜在药物在患者中进行测试时通常无法工作,如果它们没有出现在培养皿中,则可能完全错过目标。

绘制更好的肠道细胞模型的路径

来自麻省理工学院哈佛 - 麻省理工学院健康科学与技术(HST)和医学工程与科学研究所(IMES)的高度协作的研究团队最近开始着手解决这个问题,因为它涉及到一种类型的细胞。与炎症性肠病(IBD)有关的肠。在新的工作中,该团队能够产生一种肠细胞,这种细胞可以更好地模拟真实细胞,因此可以用于IBD等疾病的研究。他们在最近一期BMC Biology上报告了他们的发现。

该团队由HST医学工程和医学物理项目的博士生Ben Mead领导;布里格姆妇女医院教授Jeffrey Karp与麻省理工学院化学系辉瑞 - 劳巴赫职业发展助理教授Alex K. Shalek实验室博士后Jose Ordovas-Montanes密切合作;以及麻省理工学院生物工程学教授Jim Collins,研究所教授R​​obert Langer,以及哈佛大学和麻省理工学院以及科赫综合癌症研究所的科学家们的实验室。

了解单细胞水平的遗传风险

这项研究是由高通量单细胞RNA测序的新技术催化的,该技术能够在单个细胞水平上对组织进行转录组整体分析。通过单细胞RNA测序的镜头,科学家现在能够“绘制”我们的单个细胞,并可能发生导致疾病的变化。研究小组将这种方法转变为确定现有细胞培养模型在体内模拟特定类型细胞的程度,比较两个单细胞“图谱”:一个是小鼠的小肠,另一个是成人干细胞来源的。小肠模型,称为类器官。

他们使用这些图谱来分离单个细胞类型,并询问类器官衍生细胞与其天然对应物的匹配程度。“基于模型和实际细胞之间的差异,我们利用计算驱动的生物工程方法来提高模型的保真度。”卡普说。“我们相信这种方法可能是从细胞模型中解开下一代治疗开发的关键,包括那些由患者衍生的干细胞制成的模型。”

个别基因可以改变人们患上克罗恩病(一种IBD)等疾病的风险。一个活跃的研究领域是了解这些基因在组织中的作用,以进一步了解疾病机制并提出新的治疗干预措施。为了解决这个问题,需要技术来可靠地将“风险”基因映射到受影响的组织内,而不是单个细胞,如果药物筛选能够纠正错误的基因或潜在地改善患者的病情,则需要适当的推测。

大规模的单细胞RNA测序是一种革命性的技术,是麻省理工学院在Alex K. Shalek和Chris Love小组之间进行低输入临床活检的先驱,现在允许研究人员将组织解构成其元素 - 细胞 - 并确定关键模式指定每种细胞类型的基因表达。经济地有效分析成千上万个细胞的能力使得识别基因组成以前难以辨别的组织中的关键细胞类型的可能性成为可能。

使用单细胞“地图”重新定位关键细胞类型的发展

在了解特定“风险”基因起作用的位置时,定位组织(例如小肠)非常重要。然而,将研究结果转化为临床所需的关键进展将不可避免地通过鉴定为解释基因和显示疾病表型的细胞类型的代表性模型。已经通过遗传研究牵连的一种关键的IBD相关细胞类型被称为Paneth细胞,其负责小肠中的关键抗微生物作用并保护干细胞生态位。

当成体肠道干细胞在培养皿中生长时,它们会自组织成称为肠类器官的显着结构:3-D细胞结构,其中包含在真实肠道中发现的许多细胞类型。尽管如此,这些肠道类器官如何与肠道中发现的真正细胞​​类型相对应,已经证明对研究人员来说具有挑战性。为了直接解决这个问题,Shalek向Mead提出了一个“快速”实验,然后实验实验室之间的富有成效的合作。

Mead和Ordovas-Montanes开发了一种单细胞图谱,显示了小鼠体内发现的小肠细胞类型的真实特征,并将它们与肠源性类器官的图谱进行比较,发现了几种差异,特别是在关键的IBD相关细胞类型称为Paneth细胞。由于该领域的类器官图谱与真实组织并不完全对应,因此它可能使他们误入歧途寻找药物目标。

幸运的是,通过他们的单细胞数据,该团队能够了解地图是如何错位的,并“纠正”菜肴中缺失的发育途径。结果,他们能够产生Paneth细胞,该细胞对真实细胞的模拟效果更好,现在可以起到杀死细菌和支持相邻干细胞的作用。

通过改善组织表现提供的翻译机会

“随着这个改进的细胞在手,我们现在正在开发一个筛选平台,使我们能够针对相关的Paneth细胞生物学,”Mead说,他计划继续他作为Shalek小组的博士后开始的工作。

他们生成生理上忠实的肠细胞类型的方法是一项重大的技术进步,将为其他研究人员提供一个强大的工具,以进一步了解上皮屏障的特化细胞状态。“当我们开始了解哪些细胞类型特异性地表达改变IBD风险的基因时,确保疾病模型准确表示该细胞类型将至关重要,”Ordovas-Montanes说。

“我们希望制造更好的细胞模型,不仅要了解基本的疾病生物学,还要快速发展治疗方法”,米德说。“这项研究将对肠道类器官群体产生影响,因为类器官越来越多地用于肝脏,肾脏,肺脏甚至大脑研究,我们的方法可以推广用于将体内发现的细胞类型与这些细胞类型相关联和对齐。组织“。

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