新型分子靶向结构研究推进癌症治疗
哥伦比亚大学和Nimbus Therapeutics的研究人员表示,他们已经揭开了一种代谢酶的神秘面纱,这种酶可能成为癌症治疗的下一个主要分子靶点。该团队已经确定了人体ATP-柠檬酸裂解酶(ACLY)的三维结构,其在癌细胞增殖和其他细胞过程中起关键作用。
发表在“自然”杂志上的研究结果(“有效抑制人体ATP-柠檬酸裂解酶的变构机制”)代表了更好地理解酶的第一步,以便为患者创造有效的分子靶向疗法。虽然之前的实验已经成功完成了酶的片段,但目前的工作揭示了人类ACLY在高分辨率下的完整结构。
“ATP-柠檬酸裂解酶(ACLY)是一种中心代谢酶,催化ATP依赖性柠檬酸和辅酶A(CoA)转化为草酰乙酸和乙酰辅酶A.乙酰辅酶A产物对脂肪酸的代谢,胆固醇的生物合成以及蛋白质的乙酰化和异戊烯化至关重要。ACLY作为抗癌药物的靶标已引起相当大的兴趣,因为许多癌细胞依赖于其增殖活性。ACLY也是抗血脂异常和肝脂肪变性的靶标,目前正在进行III期临床试验。据报道,许多ACLY抑制剂已被报道,但其中大多数都具有较弱的活性,“研究者写道。
“在这里,我们报告了人类ACLY的一系列低纳摩尔,小分子抑制剂的发展。我们还通过冷冻电子显微镜确定了与这些抑制剂之一(NDI-091143)复合的全长人ACLY同型四聚体的结构,其揭示了意想不到的抑制机制。该化合物位于柠檬酸盐结合位点旁边的变构的,主要是疏水的空腔中,并且需要酶的大量构象变化,间接破坏柠檬酸盐结合。观察到的结合模式由这些化合物的结构 - 活性关系支持并解释。这个变构位点极大地增强了ACLY的“可药性”,并成为开发新的ACLY抑制剂的有吸引力的目标。“
“ACLY是一种代谢酶,可控制细胞内的许多过程,包括癌细胞中的脂肪酸合成。通过抑制这种酶,希望我们可以控制癌症的发展,“哥伦比亚大学生物科学系教授兼研究员,该研究的高级作者梁彤博士说。“此外,该酶还具有其他作用,包括胆固醇生物合成,因此针对该酶的抑制剂也可用于控制胆固醇水平。”
靶向治疗是癌症研究的一个活跃领域,涉及识别癌细胞中的特定分子,帮助它们生长,分裂和传播。通过针对这些变化或用治疗药物阻断它们的作用,这种类型的治疗会干扰癌细胞的进展。
今年早些时候,另一组研究人员展示了贝宁酸III期临床试验的结果,这是一种治疗高胆固醇患者的口服疗法。该药物是第一代ACLY抑制剂,单独服用可降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇30%,与他汀类药物联合使用可降低20%。
已经发现ACLY在几种类型的癌症中过度表达,并且实验已经发现“关闭”ACLY导致癌细胞停止生长和分裂。了解ACLY的复杂分子结构将指出抑制的最佳领域,为靶向药物开发铺平道路。
Tong和Jia Wei博士是他实验室的副研究员,他使用纽约结构生物学中心的设施,进行了低温电子显微镜(cryo-EM)来解决ACLY的复杂结构。Cryo-EM允许使用电子显微镜对冷冻生物样本进行高分辨率成像。然后将一系列2D图像计算重建为精确,详细的复杂生物结构(如蛋白质,病毒和细胞)的三维模型。
“药物发现过程的一个关键部分是了解这些化合物在分子水平上的作用,”Tong说,他的实验室专注于生物分子的机制和功能。“这意味着确定与目标结合的化合物的结构,在这种情况下是ACLY。”
Tong表示,低温EM结果显示出有效抑制ACLY的意外机制。研究小组发现,抑制剂结合需要酶结构的显着变化。然后,这种结构变化间接阻断底物与ACLY的结合,从而防止酶活性发生。这种新的ACLY抑制机制可以为开发治疗癌症和代谢紊乱的药物提供更好的方法。
“这篇论文是我们在Nimbus工作如何结合尖端技术,计算方法和深度药物发现经验以产生新的科学见解的一个很好的例子,”Nimbus首席执行官Jeb Keiper说。“我们很高兴继续与专家合作,因为我们会审问新的目标并加深我们的治疗方案。”
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