控制神经元中错误折叠的蛋白质
在上周发表在“胚胎期刊”上的一项研究中,研究人员发现了一种蛋白质复合物,它可以识别错误折叠的蛋白质并指导它们进行处理。该综合体被命名为Linear Ubiquitin Chain Assembly Complex,简称Lubac。该团队希望找到治疗神经退行性疾病的新治疗方法,如阿尔茨海默氏症,帕金森氏症或亨廷顿氏舞蹈病,所有这些都与错误折叠的蛋白质有关。
早期的研究表明,Lubac蛋白复合物调节由转录因子NF-kB介导的先天免疫反应的信号通路。例如,可以招募Lubac通过与细胞中的细菌结合并激活NF-kB来触发免疫应答。
“我们的研究表明,Lubac系统具有以前未知的功能,”鲁尔大学波鸿的资深作者Konstanze Winklhofer说。“看来Lubac认为错误折叠的蛋白质是危险的,并用线性遍在蛋白链标记它们,从而使它们对神经细胞无害。”与其对细菌的反应不同,Lubac的这种功能与转录因子NF-kB无关。
错误折叠的蛋白质聚集体对细胞有毒,因为它们会干扰各种过程。例如,这些聚集体可以具有相互作用的表面,其隔离和灭活其他必需的细胞蛋白质,导致神经元功能和细胞死亡的破坏。
研究小组使用亨廷顿蛋白解码了上述机制,其错误折叠导致亨廷顿病。通过将线性遍在蛋白链连接到聚集的亨廷顿蛋白上,蛋白质聚集体可以屏蔽细胞中不需要的相互作用,并且可以更容易地降解。
在亨廷顿的患者中,Lubac系统受损。然而,Lubac的保护作用不限于亨廷顿蛋白聚集体。研究人员还检测到与蛋白质聚集体相连的线性泛素链,这些聚合物在其他神经退行性疾病中起作用 - 例如,肌萎缩侧索硬化症。
“线性泛素链的附着是一个高度特异的过程,因为只有一种蛋白质 - 即Lubac-成分 - 可以介导它,”Winklhofer解释说。“基于这些见解,可以开发出新治疗方法的策略。”
在未来的研究中,该团队打算识别影响线性泛素化的小分子,并测试它们是否对神经变性有任何积极影响。但正如Winklhofer所说,“在药物可以开发之前还有很长的路要走。”
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