Lil BUB因其可爱的外表吸引了数百万的互联网粉丝。名人猫的独特特征背后是两种罕见的遗传变异，来自德国的三位分子生物学家和美国的报告。他们的众筹项目“LilBUBome”的结果现在可在预印本服务器bioRxiv上获得。

Lil BUB是一只看起来很不寻常的猫：她非常小，因为她七个月停止生长，她的鼻子很短，舌头伸出来，每只爪子都有额外的数字，并且被诊断出患有婴儿恶性骨硬化症，这是一种罕见的随着年龄增长导致骨骼密度增加的疾病。由于她可爱的外表，Lil BUB在互联网上吸引了数百万粉丝。她一直利用这种名声为动物收容所和福利组织筹集资金，帮助有需要的猫。

现在，来自德国和美国的三位遗传学家揭示了他们对Lil BUB 基因组序列的分析。他们发现Lil BUB在她的DNA中携带两种不同的罕见变种。一个负责她的额外数字(多指)，另一个负责她的骨骼疾病(骨质疏松症)，这也导致她的身材和短吻。

众筹努力对基因组进行测序

2014年，来自柏林MaxDelbrück分子医学中心柏林医学系统生物学研究所的分子生物学家DaríoG.Lupiáñez，柏林Max Planck分子遗传学研究所的Daniel Ibrahim和宾夕法尼亚大学的Orsolya Symmons费城偶然发现了猫的一个互联网视频。“该项目始于丹尼尔告诉我：你需要注意这一点，”Lupiáñez回忆道。他们意识到Lil BUB的独特功能可能是由三位科学家在人类患者和罕见骨病小鼠中研究的基因突变引起的。

“我们很好奇并想看看她的基因组。由于发育过程，如骨形成，在哺乳动物中非常保守，我们假设识别BUB表型的潜在突变可能会提高我们对人类中这些罕见疾病的认识”易卜拉欣说。Lil BUB的老板Mike Bridavsky对这个想法很激动，并同意为分析提供血液样本。随后，科学家们与公众进行了接触，筹集了超过8,000美元的众筹费用，名为“LilBUBome”。

科学家们开始了他们所谓的“有生命的有机项目”，通过专门的博客和社交媒体，向公众宣传他们的持续进步和他们面临的障碍。他们与他们的主要研究平行开展这个项目，研究罕见的人类疾病和基因调控。

揭开Lil BUB的血统之光

甚至在他们对基因组进行测序之前，Lupiáñez，Ibrahim和Symmons进行了初步筛选，发现猫的额外数字来自控制Sonic hedgehog基因调控的已知变种。它与欧内斯特·海明威的猫有着完全相同的变体，它们的前爪上有六个脚趾而闻名。大约50名后裔的殖民地仍然在佛罗里达州基韦斯特的欧内斯特海明威博物馆。“这非常令人兴奋.Lil BUB是一只孤儿猫，因为她在印第安纳州农村被发现是一只野猫。但是，尽管她对亲人没有任何了解，但她的基因组编码信息可以揭示她可能的远古祖先和过去，“赛蒙斯说。

鉴定导致Lil BUB骨质疏松症的遗传变异需要更长时间：对她的基因组序列的首次评估揭示了Lil BUB和猫参考基因组之间约600万个潜在差异。作为第二步，科学家们通常将Lil BUB的基因组与健康亲属的基因组进行比较 - 但在这种情况下这是不可能的。“相反，我们非常幸运地与专门研究人类骨骼疾病的遗传学家合作，”易卜拉欣说。“他们帮助我们将这些大量的变种缩小到可以单独评估的潜在候选人名单。” 通过筛选数据，科学家们发现了遗传密码中单个字母的纯合缺失，

遗失的信件改变了整个基因的阅读框架

基因组由核苷酸碱基组成，其由字母代码(G，C，A或T)表示。单元格在连续三元组中读取和解释这些字母。在这种情况下，突变删除CAT核碱基序列中的A，缺失的字母移动框架以读取一个位置的三联体。例如，没有“h”的句子“她病了”将变成“Sew asi ll”。移码突变影响一种名为RANK / TNFRSF11A的基因，这对于破骨细胞的正常功能非常重要 - 破骨细胞是一种在整个生命过程中重塑骨组织的两种细胞类型之一。这导致骨形成和骨吸收之间的不平衡，导致过度的骨形成和骨化。在该基因中具有相似突变的患者和小鼠显示出与BUB特征的压倒性程度的重叠。

为了进一步验证结果，该团队使用了来自99 Lives Consortium的数据，这是一个包含100多只猫的基因组信息的数据库，并确认所识别的变异体不存在于任何测序的猫中。“有了这些信息，我们就可以确定这种突变会导致Lil BUB的骨硬化病，”Lupiáñez说。“但是，可能还有其他变异导致我们在分析中可能忽略的表型的某些方面，”Symmons补充说。“我们很高兴有尽可能多的眼睛来看看Lil BUB的基因组。我们希望具有不同背景和专业知识的科学家也能参与这个合作项目。”

出于这个原因，科学家通过预印平台BioRxiv传达了他们的结果，并使原始数据免费提供。作为下一步，他们将通过同行评审过程发布他们的结果，目的是在Open Access期刊上发布结果。

提高基因知识

开放科学是该项目的核心。LilBUBome团队从一开始就设想了该计划作为教育和科学交流平台的潜力。“我们想解释基因组信息如何用于识别罕见疾病的分子原因，并强调DNA测序的挑战和局限，”易卜拉欣说。“我们已经与教师和讲师联系过，他们希望将其作为基因教育的动手实例，”Symmons说。Lupiáñez补充道：“整个项目真的非常有趣，我们接触到了许多通常与遗传学接触很少的人。如果现在有些人更了解基因组测序，我们肯定达到了目标。”