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宿主细胞脂质链可以帮助药物开发

2019-03-07 10:20:04 • 来源：

缅因大学(UMaine)和美国国立卫生研究院的科学家已经确定了一种关键的甲型流感病毒蛋白与其感染的宿主细胞的细胞表面膜中的脂质之间的假定相互作用，如果经过验证可以提供指示。开发新的抗病毒疗法。该团队的研究，使用共聚焦和超分辨率显微镜来研究体外活细胞中病毒血凝素(HA)蛋白和宿主细胞磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)脂质的空间模式，显示两个分子紧密共定位于细胞质膜(PM)中。“我们的研究结果首次显示了流感病毒表面蛋白HA(H1N1中的H)与宿主细胞脂质PIP2之间的联系，”UMaine物理学教授Samuel Hess博士评论说，他是该项研究的负责人。“通过进一步的单分子显微镜实验，我们现在正在测试HA中的某个区域可能是与PIP2相互作用的位点的假设。

宿主细胞脂质链可以帮助药物开发

该小组在题为“ 流感血凝素调节磷脂酰肌醇4,5-二磷酸膜聚类 ” 的论文中报道了其在生物物理学杂志上的发现。

流感病毒属于正粘病毒科。NCBI状态的病毒颗粒直径约为80-120nm，并且可以是球形或多形的形状，由脂质膜包膜结合，所述脂质膜包膜上镶嵌有两种糖蛋白，血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)。根据疾病控制和预防中心的说法，医管局有两个职责。该蛋白质可使流感病毒进入健康细胞，并且它还可作为引发宿主免疫反应的抗原之一，以防止同一菌株再次感染。然而，HA和较小程度NA的突变允许病毒改变其抗原并因此避开免疫系统的识别。

作者继续说，流感病毒的脂质包膜是由宿主细胞膜产生的，在此过程中，病毒HA和NA糖蛋白被插入到病毒包膜中。“HA局限于宿主细胞的PM，自发地聚集，对于融合，病毒出芽和感染至关重要。”

细胞质膜中的PIP2通过调节信号传导途径来控制细胞功能。许多这些途径控制肌动蛋白细胞骨架，其作为细胞形状，运动性和膜组织的结构框架。在流感感染期间，病毒对信号通路的操纵使其能够抑制先天免疫反应，使感染细胞保持活力，并增加新病毒颗粒的构建速率。

作者进一步评论说，PIP2在细胞质膜中形成纳米级聚类，但支撑PIP2迁移率及其空间模式的过程尚不清楚。“尽管细胞质膜(PM)中蛋白质和脂质(聚类)的横向组织对于多种基本细胞过程至关重要，但对于控制这种聚类的组织机制存在相当大的分歧......”

已知与HA一起观察到的许多蛋白质控制肌动蛋白细胞骨架，并且它们也已知与PIP2的结合，但之前未解释过该连接。在他们报道的研究中，研究人员使用共聚焦和超分辨率显微镜技术对不同活细胞类型的HA和PIP2进行成像。除了观察这两种分子通常共定位于质膜的相同区域外，该团队还发现HA和PIP2影响了彼此的运动。HA的存在与PIP2移动更慢，更频繁地逆转方向，以及形成更高度限制的簇相关联。

当存在PIP2时，HA的密度也增加。病毒表面上的这种高密度HA是允许病毒通过膜融合进入宿主细胞所必需的。“结合观察到PIP2簇依赖于局部HA密度，这些结果表明PIP2和HA簇特性之间存在相互依赖关系，”作者总结道。“我们的观察结果还表明，在HA存在的情况下PIP2聚类显着改变，HA可以调节PIP2的迁移率，HA簇的测量空间分布预测PIP2的行为，并且HA和PIP2的测量分布在每个并行的簇中其他的平均。“

Hess及其同事正在测试HA细胞质尾区内的一个区域是否可以与PIP2相互作用。HA尾部相对保守，这表明它可能代表潜在的药物靶标。他们的结果还表明，HA和PIP2之间任何相互作用的机制可能与其他已知机制不同。

“与蛋白质 - 脂质相互作用的其他机制相反，例如分子排列到脂筏中，通过蛋白质围栏限制脂质，抑制脂质运动或通过固定结合位点缓冲，我们的发现描述和解释空间PIP2分布及其如何变化及时通过一种独特的动态机制 - 由于绑定站点本身既可移动又聚集的潜在梯度，“他们写道。“...这个模型可能有助于理解其分布在保持其移动性的同时显示密度梯度的其他生物膜结构域。”

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