新型宿主抗病毒因子 抑制编程-1核糖体移码
病毒的基因组大小通常相对较小。为了增加基因组的信息内容,许多病毒采用称为程序化核糖体移码的翻译记录机制。翻译核糖体在-1PRF信号处暂停。虽然大多数核糖体在原始阅读框架中移动,但是一小部分在一个新框架中滑回一个核苷酸,导致两个蛋白质产物在C-末端不同。HIV-1使用程序化的-1核糖体移码(-1PRF)来产生Gag和Gag-Pol,它们都是病毒复制所必需的。
-1PRF机制存在于生活的所有领域。在真核生物中,-1PRF也可能导致过早终止密码子,这可能导致mRNA的降解。-1PRF机制在基因表达的转录后调控中起重要作用。然而,-1PRF如何受宿主因子调节在很大程度上是未知的。中国科学院生物物理研究所高广霞小组在Cell发表的一项研究中报道了一种名为Shiftless的新型宿主抗病毒因子抑制-1PRF。
GAO的实验室一直专注于病毒 - 宿主相互作用的分子机制。为了鉴定抑制-1PRF的宿主因子,他们证明I型干扰素可以抑制HIV-1的-1PRF产物Gag-Pol的表达。通过筛选干扰素刺激基因(ISG)抑制Gag-Pol表达的能力,他们确定了Shiftless(最初命名为C19orf66)。
Shiftless对来自病毒和细胞基因的所有测试的-1PRF显示出相当大的抑制活性,表明它是广谱-1PRF抑制剂。
为了探索Shiftless的机制,研究人员分析了Shiftless与-1PRF RNA的相互作用以及翻译核糖体,这是-1PRF过程中的两个关键因素。Shiftless与两者互动。基于这一结果,他们推断,Shiftless与翻译核糖体和RNA同时结合可能使核糖体陷入非生产状态,从而停滞在RNA上。停滞的核糖体应通过质量控制机制拯救,导致翻译过早终止。
使用敏感的报告系统,他们检测到过早的翻译终止产物,证明了他们的假设。他们证明过早翻译终止是由宿主翻译释放因子eRF1和eRF3执行的。
此外,研究人员提出了Shiftless的工作模型来抑制-1PRF。Shiftless与-1PRF信号RNA和翻译核糖体相互作用,从而导致核糖体在-1PRF位点停滞。此外,Shiftless招募翻译释放因子eRF1-eRF3以拯救停滞的核糖体,导致产生过早翻译终止(PMT)产物。
由于-1PRF是一种广泛使用的机制,因此这些结果具有可能影响许多不同领域的深远影响。
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