阿尔茨海默氏症的认知功能障碍与凝血因子有关
格拉德斯通研究所的研究人员报告说,纤维蛋白原是造成一系列分子和细胞事件的原因,这些事件可以破坏大脑神经元之间的联系并导致认知能力下降。高级研究员Katerina Akassoglou博士和她的团队使用成像技术研究阿尔茨海默病患者的小鼠大脑和人脑。他们还制作了第一个三维体积成像,显示阿尔茨海默病中发生了血脑屏障泄漏。
在他们的研究中(“ 纤维蛋白原诱导小胶质细胞介导的脊柱消除和阿尔茨海默病模型中的认知障碍 ”),发表于 Neuron,科学家们发现纤维蛋白原在从血液渗入大脑后会激活大脑的免疫细胞并触发它们。破坏神经元之间的突触。“脑血管改变是阿尔茨海默病(AD)发病机制的一个关键特征。然而,血管损伤是否有助于突触功能障碍以及它如何与淀粉样蛋白病理学协同作用引起神经炎症和认知能力下降仍然知之甚少。在这里,我们显示血液蛋白纤维蛋白原诱导脊柱消除和促进由CD11b-CD18小胶质细胞激活介导的认知缺陷。清除小鼠和人AD脑中的3D分子标记结合重复 的体内 双光子成像显示局灶性纤维蛋白原沉积与树突棘的丧失相关,而与淀粉样蛋白斑无关,“研究人员写道。
“通过抑制CD11b的活性氧(ROS)产生或遗传消融来预防纤维蛋白原诱导的脊柱消除。CD11b的纤维蛋白原结合基序的遗传消除减少了AD的5XFAD小鼠模型中的神经炎症,突触缺陷和认知下降。因此,纤维蛋白原诱导的脊柱消除和认知下降通过CD11b链接脑血管损伤与免疫介导的神经变性,并可能在AD和相关病症中具有重要意义。
以前的研究表明,消除突触会导致记忆力减退,这是阿尔茨海默病和其他痴呆症的常见特征。研究人员证明,预防纤维蛋白原激活大脑免疫细胞可以保护阿尔茨海默病小鼠模型免受记忆丧失。
“我们发现大脑中的血液渗漏可以消除对记忆功能很重要的神经元连接,”加州大学旧金山分校(UCSF)神经病学教授Akassoglou解释说。“这可能会改变我们对阿尔茨海默病和其他神经系统疾病认知功能下降的原因和治疗方法的看法。”
该研究小组表明,即使在缺乏淀粉样蛋白斑块的大脑中,纤维蛋白原也可以产生这种效应,淀粉样斑块是大型临床试验中失败的多种治疗策略的焦点。他们证明,即使是极少量的纤维蛋白原注入健康的大脑,也会导致同样的免疫细胞活化,并导致他们在阿尔茨海默病中失去突触。
“传统上,大脑中淀粉样斑块的积聚被视为阿尔茨海默病记忆丧失和认知能力下降的根源,”该研究的第一作者,Akassoglou实验室的一名研究员,Mario Merlini博士说。格拉德斯通。“我们的工作确定了可能导致突触破坏的另一个罪魁祸首。”
科学家的数据可以帮助解释最近的人体研究结果,其中血管病变老年人的认知能力下降速度与年龄匹配的淀粉样病变患者相似。然而,患有这两种病理类型的患者的认知能力下降得更厉害,更快速。其他研究还将血管病理学确定为认知能力下降的强预测因子,可独立于淀粉样蛋白病理学。
“鉴于人体数据显示血管变化是早期的并且是淀粉样蛋白的附加物,这些研究得出的结论是,如果我们想要确保最大程度地防止神经元连接的破坏导致认知,那么血管变化可能必须采用单独的治疗方法。下降,“Akassoglou说。
Akassoglou和她的同事们最近开发出一种抗体,可以阻断纤维蛋白原与大脑免疫细胞分子之间的相互作用。在之前的一项研究中,他们展示了这种抗体保护的阿尔茨海默病小鼠模型免受脑部炎症和神经元损伤。
“这些令人兴奋的发现极大地促进了我们对血管病理学和脑部炎症对阿尔茨海默病进展的贡献的理解,”该研究的共同作者,格拉德斯通神经疾病研究所主任Lennart Mucke博士说。“我们的研究发现的机制也可能在一系列其他疾病中起作用,这些疾病将血脑屏障泄漏与神经功能衰退相结合,包括多发性硬化,创伤性脑损伤和慢性创伤性脑病。它具有深远的治疗意义。“
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