NMDA受体的第一个结构观点将有助于药物开发
冷泉港实验室(CSHL)和Janelia Research Campus / HHMI的结构生物学家已经获得了一种重要类型的脑细胞受体激活的快照。受体功能障碍与一系列神经系统疾病有关,包括阿尔茨海默病,帕金森病,抑郁症,癫痫发作,精神分裂症,孤独症和与中风有关的损伤。在CSHL副教授Hiro Furukawa的带领下,研究小组获得了活性,非活性和抑制状态的NMDA(N-甲基,D-天冬氨酸)受体图像。了解NMDA受体如何激活对于设计新的治疗化合物至关重要。
NMDA受体嵌入大脑中许多神经细胞的膜中,并参与细胞之间的信号传导,这对基本脑功能至关重要,包括学习和记忆形成。在结构上,NMDA受体由称为结构域的各种蛋白质区段组成,它们一起类似于热气球。上部球状部分由氨基末端结构域(ATD)组成; 从细胞外表面突出的是配体结合结构域(LBD); 并且受体的较低的篮状部分(称为跨膜结构域(TMD))在细胞内下降。
NMDA受体的激活需要在LBD的特定位点结合称为神经递质的脑化学物质。这种结合以及ATD的结构重排触发了由TMD形成的通道的打开。这种分子事件导致称为离子的带电原子流入细胞。当这在多个通道中同时发生时,产生电流,其迅速传播通过神经元并触发神经递质的释放。这些化学信号又与相邻细胞上的受体结合。
尽管积累了关于NMDA受体及其各种组分的结构的知识,但是先前尚未描述导致离子通道打开过程的结构运动的精确细节,并且受体活化的机制仍不清楚。除了描述NMDA受体的球状结构外,Furukawa和CSHL结构生物学家团队之前已经揭示了NMDA受体的许多重要特征,包括许多药物化合物在其各种结合位点附着于受体的独特方式。 。“NMDA受体结构本身非常复杂,”Furukawa说,“但最近我们对它的每个领域如何以复杂但有条理的方式运动感到非常着迷。”
为了更多地了解NMDA受体激活的动力学,研究人员结合了两种分子成像技术,X射线晶体学和单粒子电子低温显微镜,并观察了NMDA受体在三种特定配置中的结构,即激活的,非活性的和抑制状态。
通过不同分子与受体的结合实现这些构型中的每一种。例如,活化状态需要神经递质甘氨酸和谷氨酸的结合,而化合物ifenprodil的结合导致抑制通道关闭的抑制状态。研究人员利用今天发表在“ 自然”杂志上的这些分子结构来推断当从非活跃状态转变为活跃状态时受体的各种亚结构域如何重新排列。
“利用现有的技术,我们看不到持续的运动,而是看到NMDA受体在不同功能状态下的快照,”Furukawa指出。
在三种功能状态的每一种中叠加NMDA受体的晶体结构揭示了哪些组分移动 - 通常通过相对于彼此轻微旋转 - 当离子通道打开时。研究人员观察到激活需要打开两个ATD子域之一的双叶结构,并重新定位ATD作为一个整体。这些变化导致ATD和LBD中各个点处的额外旋转,导致离子通道孔打开,类似于相机快门的打开。
Furukawa说,研究NMDA受体的成分在激活和失活过程中如何移动可以帮助科学家创建计算机模拟,以预测各种药物分子的结构如何影响这些运动。“除非我们有一个分子结构库,否则该领域的人将无法进行这些模拟,”Furukawa说。“我们希望这一新发现将有助于药理学家提出具有最小副作用的更好的治疗化合物。”
“ 自然界中出现了NMDA 受体的激活和ifenprodil的抑制机制” 。作者是Nami Tajima,Erkan Karakas,Timothy Grant,Noriko Simorowski,Ruben Diaz-Avalos,Nikolaus Grigorieff和Hiro Furukawa。
推荐内容
-
橄榄油似母乳适合婴儿食用?很多人想问
相信很多人都被“误导”过。因为现在的网络信息非常丰富和更新迅速,还没等我们了解事情的详情,下一秒就又反转了。所以大家在获取信息...
-
螃蟹和柿子同食会导致腹痛?你了解多少
相信很多人都被“误导”过。因为现在的网络信息非常丰富和更新迅速,还没等我们了解事情的详情,下一秒就又反转了。所以大家在获取信息...
-
食品的保质期越长防腐剂就越多?事实又是什么?
面对流言,希望我们第一时间想到的是寻找官方回应。而不是着急着把流言传播出去,毕竟现在网络相关的法律法规都出台了,网络上传播谣言...
-
未熟豆浆毒死孩子?一起来看
面对流言,希望我们第一时间想到的是寻找官方回应。而不是着急着把流言传播出去,毕竟现在网络相关的法律法规都出台了,网络上传播谣言...
-
心理知识:相信星座是什么心理
随着社会压力的不断加大,人们现在把越来越多的目光放到了一个人的心理情况上。确实,每个人的抗压指数是有限的,一个平时看着正常的人...
-
白糖会增加癌症风险?实际是这样...
随着互联网的快速发展,我们在获取信息的时候很容易被带跑方向。有时候真相也许并不是网上说的那样,所以我们必须要有自己的判断和独立...
-
心理知识:提升幸福感不妨多写感恩笔记
日常生活中,我们会发现一个高情商的人是很受欢迎的。那么如何做一个情商高的人呢?其实只要懂得一点心理观察,善于捕捉一些细节,我们...
-
心理知识:15招教你读心术
今天也是照常给大家说说心理方面的常识。很多人提到心理这两个字是没有概念的,以为这个东西是不需要去在意的。其实不然,随着科学知识...
-
学生居家练厨艺 这些营养知识不可不知
<script src="http: tv people com cn img player v js">< script><script>showPlayer({id:" pvservice xml 2022 5 19 e5a95792-1171-45
-
研究人员在兽医患者的细胞外囊泡中找到了第一个基因组生物标志物
塔夫斯大学卡明斯兽医学院的研究人员发现了患有粘液性二尖瓣病和充血性心力衰竭的狗的细胞外囊泡中的重要生物标志物。这是基于兽医疾病...