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Bert Vogelstein在第10届年度NHGRI Trent Lectureship中考虑了癌症基因组

研究人员已经发表了852项研究,描述了过去半个世纪以来23种不同癌症的基因组,并且有许多事情已经变得清晰。虽然每种癌症都不同,但肿瘤的基因突变数量非常相似,医学博士Bert Vogelstein告诉美国国立卫生研究院(NIH)的500多名观众参加了第10届年度杰弗里·特伦特癌症研究讲座。 2012年2月29日。该讲座在美国国立卫生研究院位于马里兰州贝塞斯达的主校区Natcher会议中心举行,由国家人类基因组研究所的校内研究部门赞助。

“突变只是时钟,”约翰霍普金斯大学医学院癌症遗传学先驱Vogelstein博士说。“每次细胞分裂时,它都会以较低的速率发生变异,而这些变化会记录在癌症基因组中。”

Bert Vogelstein在第10届年度NHGRI Trent Lectureship中考虑了癌症基因组

Vogelstein博士是第一位解释常见人类癌症分子基础的研究员。他在这一领域的研究不仅包括癌症研究,而且在所有科学领域都是最受推崇的工作。他最初的标志性发现是结直肠癌中的肿瘤抑制基因,以及大多数其他肿瘤类型,称为TP53。

题为“癌症基因组及其对基础和应用研究的启示”,讲座分为两个主题。第一个涉及破译癌症基因组,第二个探索利用它们的方法。癌症基因组,如个体基因组,包含细胞DNA的序列和结构 - 但在癌细胞或肿瘤中。迄今为止,研究人员已在超过125项全基因组研究和超过725项全外显子组研究中产生了大量关于癌症基因组的数据。“这确实揭示了癌症基因组的细节,并极大地阐明了癌症的遗传基础和生理基础,”Vogelstein博士说。

在典型的癌细胞中发生了多少突变?“这个问题的答案现在很明确,”Vogelstein说。大多数癌症肿瘤有20到80个突变。Vogelstein博士引用的范围包括影响氨基酸编码的肿瘤基因组编码区的突变。这种低突变计数规则的例外包括具有DNA修复缺陷的肿瘤,这将导致每个肿瘤突变的快速积累。

从那个非常简单的列举中,Vogelstein博士吸引了他的观众进入错综复杂的变异分析世界。他解释说癌症肿瘤是长期基因突变的综合影响所致。

科学家们现在知道癌症基因组中的突变率 - 在DNA碱基对水平 - 仅略高于正常细胞。但是癌症可以在其基因组中具有其他类型的改变,这些改变导致肿瘤的结构变化,特别是肿瘤抑制基因的缺失,癌症促进癌基因的扩增和这两种基因中的任一种的易位。此外,致癌物质的环境暴露可导致更高的突变水平,如吸烟者的肺癌和过度日晒所致的皮肤癌黑色素瘤。

每个癌细胞的驱动突变数量 - 那些产生快速细胞分裂的突变 - 是另一个令人惊讶的具体数字:研究人员已经确定117个,到目前为止,70个是肿瘤抑制因子,47个是致癌基因。驱动突变增加了细胞分娩与细胞死亡的比率。“将会有更多,但数量可能不会更多,”Vogelstein博士说。所有这些基因都适合12种核心信号传导途径。

研究人员发现相对较少的新的主要癌症基因这一事实对癌症研究来说是个好兆头。“这是你所希望的,”Vogelstein博士说。“这意味着过去四十年来基础研究人员基本上已经发现了导致癌症的所有途径和大部分基因。显然,还有很多工作要做,但我认为这是一个非常积极的发现。”

挑战当前研究人员的工作是进行进一步表征癌症的基因组学和表观遗传学研究。表观遗传学考虑了由DNA序列变化以外的因素引起的基因组遗传变化。加剧挑战的是两个癌症肿瘤不同的事实。Vogelstein博士说,癌症肿瘤的这种异质性使个性化医疗领域变得更加重要。

Vogelstein博士的下半部分的讨论重点是利用癌症基因组促进人类健康。他概述了实现这一科学益处的三个方面 - 患者管理,治疗和癌症预防。

基因组学研究人员已经证明,与病理学一起,基因组测序为鉴定癌症肿瘤提供了有力的工具。“对肿瘤遗传改变的研究最终将能够为标准的常规组织病理学分析增添相当多的内容,”Vogelstein博士说。他提供了手术后使用基因组技术的实例,例如在切除肿瘤后检测癌症,或评估患者对治疗药物的反应。

对于患有癌症的人来说,最重要的癌症基因组学结果是治疗进步。Vogelstein博士说,用于治疗慢性粒细胞白血病的靶向治疗药物,例如Gleevec,具有很大的前景。他还承认使用其他疗法与靶向疗法相结合的重要性。

癌症治疗中的另一个难题是不同肿瘤形式的存活率差异。如果早期发现黑色素瘤,治愈率为87%,但胰腺癌的生存率仅为4%。Vogelstein博士证明,这两种形式的癌症都具有遗传复杂性,每种癌症都有很长的发展时间表。然而,医生通常不会检测胰腺癌和其他实体肿瘤,包括结肠癌,直到它们进展为止。事实上,结肠癌需要30年才能完成,但最后三年才会转移。转移性癌症具有侵入其他组织的能力。“只有在过去三年才实现转移,”他说。医生希望在癌症转移之前就能患上癌症。

Vogelstein博士以涉及癌症基因组学的早期检测计划结束了他的谈话。该计划的核心是每年的医疗办公室访问和血液和其他组织样本的收集。医生将订购标准癌症生物标志物分析以及DNA序列筛选以用于样品的遗传改变。复杂的成像也是检测计划的一部分。“诀窍将是以经济有效,高通量的方式设计这些测试,”Vogelstein博士说。

Vogelstein博士为未来研究所概述的挑战包括了解癌症基因组中的分子途径以及人类细胞或人源化系统的研究。除此之外,还开发了新的生物疗法,以开发癌症遗传学,并专注于基于先进的分子基因组技术和成像检测和预防的早期检测和新的预防策略。

Vogelstein博士是约翰霍普金斯大学医学院Sidney Kimmel综合癌症中心的克莱顿肿瘤学和病理学教授,路德维希癌症遗传学和治疗学中心主任。他在结直肠癌方面的工作是现代癌症研究的基础,对未来的诊断和治疗策略具有深远的意义。他也是霍华德休斯医学研究所的调查员。

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