虽然最新的基因组测序技术可以生成基因组变异的详细目录，但研究人员面临着将导致疾病的变异与不能导致疾病的变异区分开的持续挑战。科学家估计每个人的基因组包含三到四百万个基因组变异，这是DNA序列的特定变化。

“决定哪些基因组变异是疾病的重要参与者可能是我们在试图在医学中实施基因组数据时面临的最困难的挑战，”詹姆斯埃文斯博士，博士，大学遗传学和医学杰出教授杰出教授北卡罗来纳州教堂山分校。“由于人类基因组中存在数百万种变异体，因此很难将特定变异体暗示为对疾病产生影响，而且大多数变种很少见，并且对健康没有太大影响。这可能是一项长期挑战。”

研究一个患有罕见疾病的家庭的临床医生和研究人员常常遇到似乎有责任的DNA突变或变异 - 只能找到其他具有相同突变但没有患病或受到较小程度影响的人。

在出现2014年4月24日一纸，在杂志自然，作者提出了一套基因组学方法来暗示涉及一个或有对个人开发罕见病风险大的影响基因的少数罕见的遗传变异。这些相同的方法可能有助于研究人员识别影响癌症和心血管疾病等复杂疾病的变异。

识别重要变体的风险可能很高。“基于可疑的关联证据，诊所正在发生错误，”共同作者Teri Manolio博士说，他是国家人类基因组研究所(NHGRI)基因组医学部主任。“人们得出的结论是，如果患者的病变与之前与某种疾病有关的病变相同，那么他们也必须患有相同的疾病。因此，医疗决策是基于这些信息，有时会损害患者的利益。 “。

错误解释变异可能导致误诊和不必要的筛查测试和治疗，包括手术。同时，个人可能无法获得所需的诊断测试或治疗。

根据NHGRI于2012年9月召开的研讨会的会议记录，这些建议侧重于几个关键领域，如研究设计，基因和变异水平的含义，数据库和诊断的影响。基因水平含义是指发现基因改变可能导致或促成疾病的证据。变异水平的含义 - 将变异与疾病联系起来 - 通常更难确定，因为每个基因通常有许多变异。

研讨会参与者建议，研究应具有足够大的样本量，以确定基因或变异是否可能影响疾病。

“我们的讨论发现了两个不同的轴，以确定变异与疾病有关，”医学博士，医学博士，波士顿马萨诸塞州综合医院的第一作者和医学助理教授Daniel MacArthur说。“首先，需要有一些统计证据证明基因与疾病过程有关。其次，对于该特定变异的特定患者，有多少证据表明该变异引起了疾病?”

麦克阿瑟博士补充说，设计研究的科学家需要考虑疾病的潜在遗传基础。“它会受到常见或罕见变化的驱动吗?” 他说。

该论文强调需要仔细权衡分析基因和变异的证据，以确定它们在疾病中的潜在作用。在一组人中发现同一基因中的新突变并不一定意味着它们会导致病情。例如，最近在945个家庭中进行的一些研究，每个家庭都有一个患有自闭症的孩子，在一个名为TTN的极大基因中发现了四个突变。然而，调查人员并不认为基因突变会导致孤独症。使用考虑到基因大小，突变率和其他因素的统计模型，研究人员确定突变可能是偶然发生的。

“这些指南对于研究界来说是有用的，可以作为解决影响疾病变异的挑战的起点，”医学博士，NHGRI医学基因组学和代谢遗传学分会的共同作者兼主任Leslie Biesecker说。“同行评审社区可以使用这些指南为声称基因或变异与疾病相关联的论文中所需的证据类型设定基准。”

难以暗示变体

作者指出，由于每个个体中存在大量的基因组突变和变体，个体基因组序列信息的日益增加的可用性可能比以往更容易被误解。根据Manolio博士的说法，平均而言，每个人与“参考基因组序列”之间存在数百万个差异。虽然大多数人的影响很小，但许多人“可能会提出一个关于变体如何影响这种特性的潜在令人信服的故事，”她说。

Biesecker博士说，找到并将变异与疾病联系起来不是问题。“疾病基因鉴定业务运作良好，我们拥有可靠地鉴定基因组变异的工具，”他补充道。一种这样的工具 - 全基因组关联研究(GWAS)，其中研究人员将患有疾病的人的基因组中发现的变体与没有疾病的人进行比较 - 有助于建立关联。但他们往往在一个协会和理解导致疾病的原因之间留下很大的差距。

例如，肿瘤学研究人员知道，MSH2基因的改变导致结肠癌风险增加五倍。但埃文斯博士指出，当被问及该基因的哪些变异足以引起疾病时，他们会犹豫不决。

共同作者，巴尔的摩约翰霍普金斯大学McKusick-Nathans遗传医学研究所所长David Valle博士将变种分为三大类。在一端是那些有害并直接导致疾病的疾病，例如导致囊性纤维化的基因突变。另一个极端是良性变体。

“然后我们在中间有一个小组和那些我们不确定的小组，”他说。“有些是风险变异。它们并非绝对病态，它们对健康的影响取决于它们发生的背景，这意味着存在其他遗传变异以及个体的遗传和环境背景。”

Biesecker博士说：“研究得出的结论是，一种基因中聚集的稀有变异与这种疾病有关，几乎总是正确的。” “但是试图确定一个基因中的20个变异中的哪一个与疾病强烈相关是一个挑战。如果我们想做预测医学，我们将希望在变异水平上做到这一点。”

他说，需要新的分析，预测建模方法和高通量DNA测序技术来改进稀有变异体的评估。

作者小心地区分导致疾病的基因和被认为有助于疾病的变异。他们指出，因果关系很难界定。在每个人中，很少有罕见的疾病基因被完全表达或以相同的方式表达。事实上，作者倾向于谈论“致病性”而不是引起疾病的变异，以表示虽然基因或变异可能足以引起疾病，但它也可能只起辅助作用。

“我们在制定严格的指导方针和对基因组变异致病原因的具体定义方面受到限制，”麦克阿瑟博士说。“我们对疾病和变种还不够了解。我们在研究变异因果关系时要求采用更严格的统计方法，并将重点放在我们认为重要的一套一般原则上。这不是一个可以解决的问题。轻松解决。“