随着越来越多的医疗中心和实验室对患者的DNA进行测序，他们继续发现基因和基因之间区域的数百万个DNA差异。但医生们一直在努力知道这些遗传差异 - 变种 - 真的很重要。对于迄今为止发现的8000多万种变体中的绝大多数，研究人员对它们在健康和疾病中的作用知之甚少。临床医生和研究人员希望利用有关基因组变异的信息来评估个体疾病风险，做出更好的诊断，制定更合适的疾病监测策略，并为患者提供更好的定制治疗方案。

“如果我们不知道基因组信息意味着什么，我们希望在基因组医学方面取得的成就将会有根本的缺陷，”合伙医疗个人医学分子医学实验室主任Heidi Rehm博士说。波士顿布莱根妇女医院和哈佛医学院病理学副教授。

虽然全国数百个实验室已经开发了自己的证据和专业知识，了解基因和变体何时以及如何影响疾病，但这也导致了研究人员，临床医生和基因检测实验室之间的相互矛盾的解释。“今天全基因组的大规模测序通常意味着随着越来越多的实验室扩展到他们所熟悉的基因之外，我们看到越来越多的实验室结果，关于基因或变异是否致病的不确定结果“北卡罗来纳大学教堂山分校遗传学助理教授乔纳森伯格博士说。

在2015年5月27日在线发布的特别报告中，新英格兰医学杂志，Drs。Rehm，Berg和美国国立卫生研究院临床基因组资源(ClinGen)的其他研究人员描述了该计划如何评估基因组变体在精准医学和研究中的临床相关性。ClinGen于2013年启动，由国家人类基因组研究所(NHGRI)资助，由美国国立卫生研究院的Eunice Kennedy Shriver国家儿童健康与人类发展研究所和国家癌症研究所共同出资。

Rehm博士说：“ClinGen正在制定标准并将这些标准应用于遗传信息的评估，因为它目前可能适用于临床护理。” 她带领一群由ClinGen资助的研究人员，他们帮助实验室以标准化的方式分享他们的数据，并比较他们如何对变体进行分类以确保方法的一致性。已经组织了专家工作组，以便在特定疾病的背景下应用这些标准。

ClinGen项目的核心是开发流程和程序，以回答三个基本问题：基因和疾病之间是否存在真正的关系?基因中的遗传变异是否会导致疾病?对于具有这些遗传变异之一的人，是否有针对他们的特定治疗或监测方法?

对于一些基因，如BRCA1和BRCA2，科学家们有强有力的证据表明突变会大大增加患乳腺癌和卵巢癌的风险。然而，对于许多基因和变体，证据不那么引人注目。

“即使我们知道这个基因与一种疾病有关，我们如何判断那些基因内部良性疾病导致的变异?” 雷姆博士说。“这对于确定变异是否是患者病情的原因，未来可能导致疾病或确定治疗或药物反应至关重要。任何结论都取决于我们如何解释该变异。在我们所知的数百万种变体中，我们怎么知道哪些基因和变种与健康最相关?“

“ClinGen的目标是成为促进临床精准医学常规实施的关键资源，”NHGRI基因组医学部门ClinGen项目主任Erin Ramos博士说。“我们需要一个每个人都可以自由访问的中心资源。通过共享这些数据，我们可以建立我们的知识库，并用它来改善护理。这对临床医生，实验室解释基因组检测结果以及研究社区至关重要。 。

共享数据并使其可访问是ClinVar的核心，ClinVar是变体及其临床解释的数据库，也是ClinGen的关键组成部分。ClinVar得到了国家医学图书馆国家生物技术信息中心的支持。虽然实验室和机构已经为他们积累的变种建立了数百个数据库，但ClinGen和ClinVar试图将它们组合成一个共同的中央数据库。在过去两年中，近300家临床和研究实验室已向ClinVar提交了变体。事实上，ClinVar目前包含来自世界各地实验室和研究小组的170,000多份变体提交。ClinGen还创建了GenomeConnect，这是一个患者登记处，使已经或正在考虑进行基因组检测的患者能够分享他们的结果。

ClinGen专家工作组解释基因 - 疾病关系的强度，解决ClinVar中变体临床意义的解释差异，并将变体转化为“专家小组审查”类别，以便它们可用于临床决策。美国医学遗传学和基因组学学院最近发布了报告变体的指南，以及数据实验室应该使用的类型进行分类。ClinGen正在与实验室合作，以帮助促进这些标准的使用。

临床遗传学家Berg博士认为ClinGen最终填补了诊所中未满足的需求。

“从临床实施的角度来看，我们已经开发出一个框架来评估基因与特定疾病之间关联的证据，”他说。“我们希望让这个过程变得透明 - 我们希望看到有关这个基因与亨廷顿有关的信息，或者一个变种与癫痫发作有关的信息 - 让人们了解应该如何应用它们。这可以指导治疗和诊断选择“。

致新英格兰杂志的共同作者和临床遗传学家Sharon Plon，医学博士，博士，ClinGen是为癌症基因组学而建。休斯顿贝勒医学院儿科/血液学 - 肿瘤学和分子与人类遗传学教授Plon博士呼应了解释基因组测序结果标准的必要性，特别是癌症临床医生。“实验室报告的不一致是一个问题，”她说。“两个实验室可能会对相同的变体进行评估，一个实验室将其标记为致病性，另一个实验室称其具有不确定的致病性。需要更加标准化地使用术语和资源，其中医生或实验室试图识别变体可以查看什么专家意见和积累的信息是关于那个变种。“

目前，ClinGen专注于某些形式的癌症，心血管疾病和代谢紊乱的基因和变异，其变异可能会产生更直接的影响。例如，在癌症中，一个团队正在研究常见的突变基因，并将框架应用于可用数据并检查结果。ClinGen最终希望开发一个“综合记录，描述每种遗传变异的临床相关性以及它如何影响疾病，”拉莫斯博士说。

到目前为止还需要几年的时间。“当它发生时，”她说，“每个人 - 研究人员，实验室，临床医生和患者 - 都会讲同一种语言。”