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研究人员发现了p53突变的新机制

世界上超过一半的癌症病例与p53基因突变有关,这种蛋白质负责保护DNA免受可能导致癌症的变化。

当这种蛋白变形时,它不仅失去了保护能力,还会获得新的功能,充当“叛徒”,通过形成可能耐化疗的蛋白簇来促进肿瘤的扩散。这种“背叛”发生的机制以及它是如何引起耐药性的,目前尚不完全清楚。

由巴西联邦大学(UFRJ)生物化学家Jerson Lima Silva教授领导的一组巴西研究人员揭开了部分谜团。

在一项新的研究中,科学家们发现,从胶质母细胞瘤(一种极具侵袭性的脑肿瘤)中提取的化疗耐药细胞中,存在大量这种蛋白质的叛徒版本。

他们还发现了变形的蛋白质是如何在细胞内组织起来进行抵抗的:它们形成了比健康人更大的团块,其中一些具有淀粉样蛋白特性,也就是说,突变导致了团块。这些结构首次在活细胞的细胞核中观察到。研究结果发表在《iScience》上。

活细胞的使用对该领域的研究做出了重要贡献。“与其他研究不同的是,我们在活细胞中发现了小的低聚体(比正常情况下的p53稍微大一点的结构),这有助于发现p53聚集物更接近于人类有机体中应该发生的情况。”

这是有可能的,因为与研究人员恩里科·格拉顿的合作,他开发了荧光波动光谱分析,”Murilo Pedrote解释说,他是国家结构生物学和生物成像科学技术研究所(INBEB)的研究生,也是这项研究的第一作者。

该研究使用了一个p53特异性突变(M237I)。“这很重要,因为天然蛋白(没有突变)和其他突变不能产生相同的耐药性,”该研究的协调人之一、UFRJ教授吉列尔梅·a·p·德奥利韦拉(Guilherme A. P. de Oliveira)说。

Lima Silva的团队已经研究p53突变超过15年。他的实验室是第一个确定变形蛋白形成淀粉样聚落的倾向的实验室,他们在癌症的发展中起着重要的作用,通过失去功能,负优势(当突变的蛋白与健康蛋白结合,改变它们的行为)和获得功能。

此后,不同的科学家观察到,突变的p53淀粉样聚集体存在于乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中。由于其特性,这些淀粉样蛋白簇已成为抗癌治疗的新靶点。

利马在新的研究中,席尔瓦,de Oliveira和其他作者发现,在胶质母细胞瘤,咄咄逼人,侵入性较低的脑瘤存活(14个月),畸形蛋白参与不仅在形成淀粉样蛋白聚集,而且在temozolomide阻力,主要用于治疗疾病的药物。

研究结果有望为开发更有效的治疗各种癌症的方法提供帮助。“我们的研究表明,错误折叠的p53和p53聚集物是开发新的癌症治疗策略的强大目标,”Lima Silva总结道。

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