钻石黑范氏贫血发病机理中的信号通路

Diamond Blackfan Anemia(DBA)是一种以骨髓无法产生红血球，先天性异常和易患癌症为特征的疾病。当前的治疗选择，包括类固醇治疗和慢性输血，可能导致严重的发病率。因此，研究驱动DBA的分子机制对于挽救罹患该病的患者的生命至关重要。

DBA是由于某些核糖体蛋白不足以正确处理核糖体前核糖核酸(RNA)而引起的，这对于将基因组翻译为功能性蛋白质至关重要。虽然已知p53是一种重要的DNA修复蛋白，它介导了DBA的许多方面，但直到现在，其机理尚未得到很好的了解。在骨髓衰竭研究计划FY12创意奖的支持下，斯坦福大学的Kathleen Sakamoto博士和她的团队发现RPS19的缺乏是DBA患者中最常见的核糖体蛋白突变，导致p53的上调和激活途径。此外，他们已经确定p53的靶标microRNA34A负责减少红细胞的形成。

在最近发表的《疾病模型与机制》杂志上的文章中，Sakamoto博士的团队使用了具有RPS19和RPL11功能不足的DBA斑马鱼模型来进一步表征核糖体生物发生，核苷酸代谢和DBA中p53途径之间的联系。缺乏RPS19的斑马鱼显示出增殖减少，ATR / ATM-CHK1 / CHK2 / p53 DNA损伤途径的激活增强，核苷酸池失衡，ATP耗竭和AMPK激活。这些发现都是细胞能量危机，DNA复制压力，从而增强DNA修复的标志。当用外源核苷处理斑马鱼时，观察到p53和AMPK的激活减少。

由于血细胞高度依赖于挽救途径来产生核苷酸，因此易受压力代谢的影响，红血球在DBA患者中，可能受益于外源性核苷。已知核苷补充剂非常安全，甚至包括在许多婴儿配方食品中。这种补充形式不仅对患有DBA的患者有益，而且对涉及DNA损伤反应激活的其他疾病(如辐射暴露)可能都是有益的。此外，用各种细胞周期检查点激酶抑制剂治疗缺乏RP的斑马鱼可减少p53的上调和细胞凋亡，同时改善造血功能。因此，可以减少DNA损伤或增加DNA修复作用的药物可能对DBA的治疗有效。

这项研究的结果揭示了在深入研究的p53途径与DBA中与核糖体生物发生和核苷酸代谢相关的鲜为人知的途径之间的先前未被发现的联系。揭示这一联系可能为患有DBA及其当前治疗方案的患者提供新的治疗选择途径。

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