研究探讨早期胚胎发育如何出错

“自然细胞生物学”杂志上的一项新研究揭示了人类胚胎细胞在胚胎植入前必须通过的关键阶段的信息。由加州大学洛杉矶分校生物学家Amander Clark领导的这项研究可以帮助解释不孕症和自发性流产的某些原因。

不孕症影响美国约10%的人口，美国大约15%至20%的孕妇因流产而告终。在许多情况下，不孕和流产的原因尚不清楚。

由加州大学洛杉矶分校的分子细胞和发育生物学教授，加州大学洛杉矶分校的Eli和Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心成员克拉克领导的研究小组着手发现表观基因组变化 - 非遗传因素对基因表达的影响 - 在人类胚胎干细胞中可以解释为什么有些胚胎不可行。

他们从早期胚胎内的细胞分析开始;这些细胞是多能的，这意味着它们可以变成人体内的任何细胞。

“多年来，研究人员认为人类多能性只是一种状态，”克拉克说。“然而，在过去三年中，该领域已经发现人类多能性涉及至少两个主要状态，随着胚胎的生长，干细胞通过这两种不同的多能性状态，在通往胚胎的途中建立妊娠。”

在人类胚胎受精并且在子宫内膜植入之前，胚胎中的细胞处于非常不成熟的多能性状态，称为“幼稚”状态。关于幼稚状态知之甚少，但科学家认为，如果胚胎细胞不能首先进入这种状态，胚胎就不可行，并且会发生流产。在胚胎植入的时候，它的细胞进入“引发”状态。引发的细胞准备分化成体内所有不同的细胞类型。

“虽然没有人确切知道为什么存在多能性的幼稚状态，或者是什么帮助幼稚细胞在该状态下停留一段时间，但它可能是提供一种保护机制，防止胚胎细胞过快分化，这将确保植入的时机是正确的，“克拉克说。

为了更好地理解有助于调节幼稚状态的因素，研究人员比较了实验室创造的幼稚胚胎干细胞和原始胚胎干细胞中的表观基因组变化。他们发现两种细胞类型在整个DNA中都有不同的开放染色质序列。染色质由DNA和蛋白质组成，它们凝聚形成细胞核内的染色体。

任何细胞类型中的独特开放染色质序列充当条形码。在染色质的开放区域中称为转录因子的基因调节蛋白“扫描”条形码然后与其结合，这影响细胞中的遗传活性。

“我们专门研究了开放的染色质，并发现了一遍又一遍重复的幼稚胚胎干细胞独有的条形码，因此我们询问转录因子识别条形码，”Clark说。

研究人员发现称为TFAP2C的转录因子识别条形码。为了更多地了解其特定的作用，他们使用名为CRISPR-Cas9的基因编辑工具删除了在实验室中从引发的和幼稚的胚胎干细胞中产生TFAP2C蛋白的基因。

他们发现缺失对引发的干细胞没有影响。相反，当从幼稚干细胞中删除TFAP2C时，与幼稚状态相关的开放染色质区域关闭，幼稚干细胞进入引发状态。

该研究还揭示了大约1,500个开放染色质区域，这些区域对TFAP2C的丢失非常敏感，并且表明在这些区域有数百个与早期胚胎发育相关的基因。

“我们发现TFAP2C的存在标志着幼稚和引发多能性状态之间的重要差异，并且TFAP2C对于维持多能性的幼稚状态是必要的，”Clark说。“我们还发现，如果没有TFAP2C，数百个基因表达不正确，最有可能导致早期流产。”

此外，研究人员证实，实验室创建的幼稚胚胎干细胞中存在的开放染色质区域也存在于与植入相关的阶段之前的胚胎中。

“我们的研究结果与人类发育的自然过程有关，因为它们与我们在人类植入前胚胎中看到的相符，”克拉克说。“这提供了关于生命周期中我们几乎不了解的时间的新信息。像这样的基础知识可以帮助更好地预测不育或胚胎质量。”

这项研究还可能导致医学领域的重大进展，这一领域历史上一直资金不足和低估 - 部分原因是不育症这一主题有时被视为禁忌，因为它不会引起像癌症等致命疾病的注意。

“经历过不孕和流产的人可能会告诉亲密的朋友或家人，但很多时候，这些问题都没有讨论过，”克拉克说。“但不育症是一个重要的健康问题。值得我们关注，我们作为一个社会需要对此更加开放。”

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