细胞核的“看门人”如何让遗传指令通过

细胞核与其主室(称为细胞质)之间的守卫是成千上万的巨型蛋白质结构，称为核孔复合物或NPC。NPC就像一个细胞核的保镖，严格保护进出的内容。每个结构含有约1,000个蛋白质分子，使NPC成为我们体内最大的蛋白质复合物。NPC最着名的客户之一是一类称为信使RNA或mRNA的分子。这些是携带从细胞核到细胞质的遗传指令的信使，然后它们被翻译成蛋白质。但是，NPC如何将mRNA转移出细胞核仍然是一个谜。

“mRNA是通过NPC携带的最大货物之一，整个过程只需几分之一秒，”加州理工学院化学教授，遗传医学研究所(HMRI)研究员和霍华德说。休斯医学研究所(HHMI)学院学者。“它的工作原理是生物学中最大的未解决问题之一。”

NPC与几种疾病有关。复合物内蛋白质的突变与运动神经元疾病如肌萎缩侧索硬化症(ALS)有关，已知患有亨廷顿氏病的人在其NPC功能方面存在缺陷。

在6月13日出版的Nature Communications上的一项新研究中，Hoelz和他的团队由Daniel Lin(博士'17)带头，他是Caltech的前研究生，现在在麻省理工学院怀特黑德生物医学研究所和Sarah Cai加州理工学院的一名本科生报告了人类NPC特定组成部分的第一次原子级研究，这些组成部分负责将mRNA丢失在细胞质中。对于通过NPC运输的mRNA，必须用核输出因子(一种小蛋白质)标记。该标签就像一张票，允许mRNA进入NPC的中央传输通道。一旦mRNA到达细胞质一侧，它必须交出票 - 否则，mRNA可以返回到细胞核，并且它编码的蛋白质不会被制造出来。

通过一系列涉及X射线晶体学，生物化学，酶学和其他方法的实验，研究人员首次展示了这种未标记mRNA分子的过程如何在人体细胞中发挥作用。

“就好像我们之前有过快照一样，现在我们有一部电影向我们展示了当mRNA在细胞质中脱落时究竟在分子尺度上会发生什么，”林说。

通过获得人类NPC的一些关键蛋白质组分的一系列晶体结构，该团队的新发现成为可能。其中一个组件称为Gle1。这种蛋白质的三维结构之前已在酵母中获得，但对其人类变体这样做仍然是一个挑战。通过研究酵母Gle1的生化特性，研究人员能够发现另一种叫做Nup42的蛋白质需要稳定Gle1。了解这一点后，该团队首次能够从大量细胞中纯化人Gle1，然后使用Caltech在斯坦福同步辐射光源的分子天文台光束线获得其晶体结构。

“即使在酵母和人类之间数十亿年的进化，我们的生物机械仍然有一些方面保持不变，”林说。

凭借净化人类Gle1的能力，研究人员着手研究突变如何影响其结构。他们观察了已知与致命性挛缩先天性综合征1(LCCS1)的运动神经元疾病相关的Gle1的几个特定突变，并发现该蛋白的突变形式不那么稳定。

“Gle1对于生命正常运作至关重要，”Hoelz说，“因此任何导致其不稳定的突变都会引发问题。”

然后，研究人员研究了与一种名为DDX19的蛋白结合的Gle1结构，该蛋白在通过NPC后负责对mRNA分子进行标记。Gle1需要激活DDX19，并且 - 直到现在 - 人们认为称为肌醇六磷酸(IP6)的小分子像Gle1和DDX19之间的系链一样，允许激活发生。

“我们发现人类不需要IP6，这是一个惊喜，因为它在酵母中是必需的，并且以前认为IP6依赖性发生在所有物种中，”Cai说。“虽然酵母和人类蛋白质之间存在一些相似之处，但也存在着重要的差异。”

更重要的是，这项新研究在原子级细节中详细说明了mRNA的无标记是如何起作用的。这种结构信息可以在将来用于帮助设计用于运动神经元疾病的治疗药物。

Hoelz说林和蔡真的超出了对这项研究的期望。“他们希望发现一些新的东西，他们在这个项目中超越了他们，”他说。“他们实现了这一点。这是加州理工学院的一个时刻。”

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