新的DNA修复机制保持基因组完整性

正如David Cortez博士讲述他的研究团队最新发现的故事一样，他难以置信地摇头。“我只是感到震惊，”英格拉姆癌症研究教授兼生物化学教授科尔特斯说。由博士后研究员Kareem Mohni博士领导的研究人员发现了一种新的DNA修复机制。

“DNA修复是一个非常成熟的领域。几年前诺贝尔奖授予三位在20世纪70年代和80年代研究DNA修复的科学家，”Cortez说。“人们对DNA修复仍然非常感兴趣，我们提出了一些重要的问题，但是找到一种全新的修复机制的想法......没有人会认为这是可能的。”

这种新机制由一种名为HMCES的蛋白质启动，在Cell杂志上发表。

HMCES是Cortez及其同事之前发现的200多种蛋白质中的一种，它们属于每次细胞分裂时复制DNA的分子机制 - DNA“复制机器”。

列表中的一些蛋白质具有与DNA复制相关的已知功能，而包括HMCES在内的其他蛋白质则没有。Cortez和Mohni对HMCES很好奇，因为它们在物种间具有很高的保护性。

“在地球上的每个生物体中都存在类似HMCES的蛋白质 - 人类，苍蝇，青蛙，细菌，生活在海洋中的热通风口中的东西......就在那里，”科尔特斯说。“那告诉我们，它必须做一些非常重要的事情，因为它已经存在了数十亿年的进化，但没有人在DNA复制的背景下研究它。”

研究人员删除了细胞中的HMCES基因以寻找复制问题，但他们没有发现任何缺失的细胞HMCES能够复制DNA并进行分裂。然而，当研究人员用破坏DNA的试剂攻击这些细胞时，他们发现HMCES需要保持细胞健康。

但他们被这些调查结果所困扰。

Cortez说，他们使用的DNA损伤剂已知会导致通过各种不相关的DNA修复途径修复的特定类型的损伤。

Cortez认为范德比尔特化学教授Carmelo Rizzo博士推动了研究的进展。

“Carmelo说，'在那些类型的DNA损伤剂中常见的一种病变是脱毒基因，'”Cortez说。“这种见解很关键。”

当碱基 - A，T，G或C-丢失而不导致DNA中断时，产生无碱基位点。Cortez说，它们是最常见的DNA损伤类型，每天在人体细胞中发生多达20,000次。当无碱基位点出现在双链DNA中时，它们通过称为碱基切除修复的途径迅速修复。

但是没有已知的机制来修复单链DNA中出现的无碱基位点。新发现表明HMCES充当了这个角色。

研究小组发现HMCES与脱碱基位点结合并形成DNA-蛋白质交联。这可以保护脱碱基位点不被“旁路”聚合酶错误修复，该聚合酶放入随机碱基以保持复制，并可能导致突变。

缺失HMCES蛋白的细胞会累积DNA损伤，对DNA损伤因子过敏，导致脱碱基位点并增加遗传不稳定性。

尚不清楚DNA蛋白质如何交联，这对细胞有害，会启动DNA修复机制。

“这几乎就像这种蛋白质处于不利状态并使其变得更糟。但不知何故，它会得到解决，因为我们发现它可以防止突变，”Cortez说。

他和他的同事正在研究接下来会发生什么，以解决DNA-蛋白质交联和修复无碱基部位。

HMCES形成DNA-蛋白质交联的能力也可能使其成为一种有吸引力的药物靶点，类似于形成这种交联的拓扑异构酶，并且是化疗药物和抗生素的靶标，他说。

“例如，如果药物只与细菌HMCES蛋白反应，它可以稳定DNA- 蛋白质交联并成为致命的抗生素，”Cortez说。“我们需要弄清楚修复机制的下一步，以便我们可以考虑如何定位它。”

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