自然杀伤细胞是HIV-1感染期间广泛中和抗体反应的关键调节因子
12月1日是世界艾滋病日。为纪念这一时刻,我们邀请了来自逆转录病毒学和艾滋病研究与治疗的作者和编辑的一系列博客,讨论有关艾滋病毒/艾滋病治疗和预防的最新研究。继续讨论,Jelle van Schooten和Mathieu Claireaux告诉我们正在开展的工作,以更好地了解先天免疫系统在培养获得性免疫中的作用,为HIV-1疫苗铺平道路。
感染多年后,大约20-30%的HIV-1感染个体会产生广泛的中和抗体(bnAbs),但知道如何在疫苗接种环境中诱导这些bnAb仍然是难以捉摸的。研究自然HIV-1感染中bnAbs的发展可能会揭示疫苗如何引发bnAb。
在以前的研究中,已证实bnAbs的发展与已经见于谁开发自身免疫性疾病,包括在外围Ť滤泡辅助(TFH)细胞的更高频率的患者的表型相似的免疫学简档相关联[1,2],较低水平的Treg(Tregs)细胞和血浆中自身反应性抗体的频率增加。
这些研究结果表明,产生bnAb的HIV-1感染个体可能对其抗体反应的免疫调节作用较弱,但在HIV-1感染期间bnAb发展之前的确切事件仍不清楚。除了Tfh和Tregs作为抗体应答的关键免疫适应性控制剂之外,自然杀伤(NK)细胞,其作为先天免疫的效应淋巴细胞的作用而闻名,也具有免疫调节作用,并且似乎促进和/或维持适应性免疫应答。炎症/自身免疫疾病和感染[3,4]。
为了理解导致bnAb发展的潜在机制,Bradley等。对发生bnAb(bnAbs +)的HIV-1感染个体的外周血单核细胞(PBMC)进行了比较转录组分析,并将其与未发生bnAb反应的HIV-1感染个体(bnAbs-)进行比较。
在这项研究中,作者发现编码与回收内体相关的Rab效应蛋白的基因RAB11FIP5在bnAb +个体的NK细胞群中过表达。此外,RAB11FIP5表达与HIV-1感染个体中抗体中和的广度正相关。
RAB11FIP5的过表达与改变的NK细胞功能性相关,其显示细胞因子释放(IFNγ和TNFα)和脱粒(CD107a)减少。bnAbs +个体中NK细胞功能的改变与其NK细胞的耗尽表型相关,特别是通过其效应细胞的重新分布杀死NK细胞群(CD56dim)向无能NK细胞群(CD56-),其直接相关RAB11FIP5的表达和中和的广度。
基于这些结果,作者推测NK细胞的功能改变可导致bnAb +个体中Tfh细胞区室的保存,从而导致抗体应答的更好发展。与此假设一致,Bradley等人。表明来自健康个体的活化NK细胞可以减少Tfh细胞群并随后在体外损害B细胞帮助。
这些发现强调了NK细胞作为驱动bnAb发展的Tfh细胞反应的关键调节因子之一的重要性。因此,疫苗接种策略应考虑抑制NK细胞反应以促进bnAb的发展。为了实现这一目标,需要了解NK细胞对Tfh细胞的调节是否仅限于HIV-1感染和自身免疫,或者是否也发生在健康个体中。
除B细胞和T细胞外,未来的疫苗接种研究应检查免疫引发的NK细胞反应,并将这些发现与感染后观察到的反应进行比较。为了在免疫期间限制NK细胞功能,未来的研究应该进一步了解bnAbs +个体中的NK细胞功能障碍以及如何诱导这种功能。
另一种考虑的方法是针对导致NK细胞Tfh消耗的特定机制。最后,抗IL-15抗体已经显示出介导的NK细胞耗尽[5,6],并且可以增强bnAb生产。
布拉德利等人的工作。大大增加了我们对先天免疫系统在获得性免疫发展中的作用的理解,这为通过HIV-1疫苗接种调节体液反应和广泛中和抗体发展打开了新的大门。
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