纳米装置解开小鼠癌细胞并向免疫系统揭示它们

约翰·霍普金斯大学的科学家报告说，他们已经设计并成功测试了一种实验性的超小包装，该包装能够传递标记小鼠体内植入的人类癌细胞的分子信号，并使其被动物的免疫系统破坏可见。研究人员说，这种新方法的开发是将免疫系统“解脱”装置直接传递给癌细胞。

常规的免疫疗法通常集中于操纵患者的免疫系统细胞以增强其杀癌特性，或注射具有相同功能但通常具有毒性副作用的药物。

概念验证实验的结果于2月7日在线发表在《美国国家科学院院刊》上。

癌症生物学的标志是肿瘤细胞能够从免疫系统细胞中隐藏起来，而免疫系统细胞的作用是识别和破坏癌细胞。研究人员说，当前的细胞免疫疗法，特别是CAR-T，要求科学家化学改变和增强患者自身收获的免疫系统T细胞，这是一个昂贵且耗时的过程。免疫疗法库中的其他武器是药物，包括所谓的检查点抑制剂，它们具有广泛的作用，并经常导致与免疫系统相关的不良副作用，包括对正常组织的损害。

相比之下，约翰·霍普金斯大学的研究小组寻求一种既可以像药物一样起作用的免疫系统疗法，又可以对肿瘤及其周围环境进行单独改造以吸引免疫系统细胞的方法，乔丹·格林博士说。

格林是约翰霍普金斯大学医学院生物材料和药物输送实验室的主任，也是生物医学工程学的教授。格林说：“而且我们的过程完全在体内进行，不需要外部操纵患者的细胞。”

为了开发新系统，格林和他的团队，包括约翰·霍普金斯大学生物医学工程系的研究助理斯蒂芬·曾(Stephany Tzeng)博士，利用了癌细胞将分子从周围环境内化的趋势。格林说：“癌细胞可能更容易直接进行基因操作，因为它们的DNA已失控，它们迅速分裂，并且没有正常细胞的典型检查和平衡。”

该团队创造了一种基于聚合物的纳米颗粒，这种微小的盒子可以在细胞内部滑动。他们通过将纳米颗粒直接注射到动物的肿瘤中，将其引导至癌细胞。

约翰·霍普金斯·金梅尔癌症中心的成员格林说：“尽管我们开发的纳米粒子方法在个体和肿瘤类型上具有可变性，但它们仍可广泛应用于许多实体瘤。”

一旦进入细胞内，水溶性纳米颗粒将在一天之内缓慢降解。它包含一个称为质粒的DNA环，该环不整合到基因组中，并最终随着癌细胞分裂而降解，但它的活性时间长到足以改变细胞中的蛋白质产量。

质粒中的其他基因组物质使肿瘤细胞产生称为4-1BBL的表面蛋白，该蛋白像红旗一样起作用，表示“我是癌细胞，激活防御系统”。该质粒还迫使癌细胞将称为白介素的化学物质分泌到细胞周围的空间中。4-1BBL标签和白介素就像是吸引免疫系统细胞的磁铁，它们试图杀死看上去很外来的癌细胞。

Tzeng说：“实质上，我们正在强迫肿瘤向自身开放，并指示免疫细胞杀死它。”

在他们的动物实验中，Tzeng和Johns Hopkins小组将加载的纳米颗粒注射到通过将小鼠植入人黑素瘤或结肠癌细胞而产生的肿瘤中。

植入黑素瘤细胞的对照组小鼠全身接受一种称为抗PD-1抗体的免疫治疗药物。由于肿瘤的生长，所有这些小鼠在2.5至3周内迅速死亡。

然后，研究小组向其他组的老鼠注射了纳米粒子，这些老鼠也向癌细胞注射了纳米粒子，这些纳米粒子只包含一个或两个“非消隐”信号，即基因编码的4-1BBL标签和白介素。在植入了黑色素瘤的小鼠中，结合了这两种信号的纳米颗粒比单独的任何一种信号具有更强的作用。带有组合信号组合的小鼠的中值或中点存活时间为40天，其中约20%的小鼠存活到60天研究期结束。

研究人员还发现，治疗过的黑色素瘤组中的一些小鼠发展了白癜风，皮肤细胞失去了色素。它也发生在人类中，包括在接受针对黑色素瘤的免疫治疗的人中。Tzeng说：“通常认为，黑素瘤患者的白癜风是免疫疗法正在奏效的信号，并且免疫疗法正在蔓延到其他黑素细胞所在的身体其他部位。”

在所有植入了结肠肿瘤的小鼠中，肿瘤都缩小了，这些小鼠都接收到了具有两种信号的纳米颗粒，并且它们在整个60天的研究期内都得以存活。当研究人员重新注入人结肠癌细胞注入小鼠的两侧原有的肿瘤相反，不像年龄匹配的对照，新植入的肿瘤细胞无法形成肿瘤，暗示提振的效果持久的免疫系统。

格林说：“希望最终，我们可以开发出能够承载多种与免疫有关的信号的指令的纳米粒子。”他警告说，纳米粒子系统的使用将在未来几年仍处于试验阶段。“我们正在将该系统开发为一种'现成的'疗法，它可以诱导个性化的全身性抗肿瘤反应，而无需事先了解肿瘤的具体遗传组成。”

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