新研究有助于解决DNA组织中的一个神秘面纱
经过几十年的研究,旨在了解DNA在人体细胞中的组织方式,格拉德斯通研究所的科学家通过发现关键蛋白质如何帮助控制基因组织,为这一神秘领域提供了新的视角。
人类有近30,000个基因可以确定从眼睛颜色到遗传性疾病风险的特征。这些基因位于6英尺长的DNA上,这些DNA被精心组织成染色体并塞入每个微观人体细胞中。
格拉德斯通的高级研究员,一项新研究的主要作者Benoit Bruneau博士说:“DNA在染色体中的极端压缩就像是从旧金山一直延伸到纽约,然后把它塞进背包里。”“染色体的组织不是随机的,而是非常复杂的,对正常发育至关重要。当这个过程出错时,它可能导致各种疾病。”
我们的DNA是如何组织的?
将染色体盘绕成环,然后组织成许多称为拓扑缔合结构域或TAD的大结构域。在每个TAD中,几个基因和调节它们的元素被包装在一起,并且它们与相邻TAD中的基因隔离。
“想象一下TAD就像是相邻的房间:就像每个TAD中的基因一样,每个房间的人都可以互相交谈,但不能与隔壁房间里的人交谈,”Bruphau实验室博士后学者ElphègeNora博士解释说,他的第一作者研究。“在之前的工作中,我们发现TAD将基因组合在一起并将它们与邻近的基因隔离开来。随后出现的问题是:控制这个TAD组织的是什么?”
在发表于着名科学期刊Cell的新研究中,科学家发现组织这些TAD的关键是一种名为CTCF的蛋白质。
“CTCF是一种引人入胜的蛋白质,”Bruneau说,他也是旧金山加利福尼亚大学的教授。“它可以在TAD结构域的边界找到,之前被认为涉及染色体组织的许多方面。我们想看看如果我们从细胞中移除所有CTCF会对染色体结构产生什么影响。”
CTCF:观察一种无法研究的蛋白质
研究人员过去一直在努力研究CTCF的作用,因为它对细胞的存活至关重要。因此,完全去除CTCF会导致细胞死亡,使其无法研究。
“我们使用一种新的遗传方法来完全消除哺乳动物细胞中的CTCF,”诺拉说。“使用这种技术,我们可以非常快速地破坏蛋白质,这样我们就可以在它们死亡之前研究它们。这使我们能够在没有CTCF的情况下观察整个基因组并观察其效果。”
与麻省理工学院的Leonid A. Mirny领导的计算生物学家团队以及马萨诸塞大学医学院的Job Dekker领导的生物化学家团队合作,Gladstone科学家证明了CTCF对绝缘材料的重要性。跨界动物疫病。
“我们注意到,在没有CTCF蛋白的情况下,TAD结构域的绝缘边界几乎完全消失,因此基因和调控元件现在可以与相邻TAD中的那些相互作用,”Nora补充道。“这就像拆除相邻房间之间的墙壁,以便人们现在可以自由地与邻近房间的其他人互动。”
然而,CTCF的缺失对基因如何在单个TAD内连接几乎没有影响。这表明CTCF是将TAD彼此绝缘所必需的,但不是用于封装这些域内的基因。这代表了第一个结论性研究,表明这两种机制是分开的,并由不同的蛋白质控制。
重新定义我们对CTCF的理解
既然科学家们终于找到了从细胞中去除CTCF并破坏TAD组织的方法,他们就可以开始研究它对基因组各个方面的影响。他们利用这种新能力来检查染色体组织的其他水平。
“我们研究了一种叫做区室化的组织,它将细胞核内的活性和非活性基因分开,”诺拉说。“这有助于细胞识别使用哪些基因。例如,皮肤细胞不需要与眼睛相关的基因,因此这些基因将紧密包装在隔间中并放置,因为细胞永远不会使用它们。我们曾经认为TAD域的边界是组织这些隔间的先决条件。“
“令我们惊讶的是,我们发现事实并非如此,”布鲁诺说。“当我们删除导致TAD边界消失的CTCF蛋白质时,我们发现较大隔室的组织没有受到影响。这个有趣的发现表明CTCF和TAD结构不是分区所必需的,而是一个独立的机制是负责这个染色体组织。“
“我们的研究结果重新定义了CTCF在基因调控中的作用,并为管理基因组组织的基本过程提供了新的见解”Bruneau补充道。“有了这些知识,我们现在可以开始重新评估几种疾病的原因,因为染色体组织 - 包括TADs - 在许多癌症中经常被破坏,并且涉及重大的发育缺陷,例如先天性心脏病。”
在同行评审期刊Cell上发表之前,该研究的初步版本发布在bioRxiv上,bioRxiv是一种开放式分发服务,用于生命科学中未发表的预印本,并在过去几个月中下载了近5,000次。
“像这样的网站提供了新的,令人兴奋的,更直接的方式来分享研究成果,”Bruneau说。“它还为我们提供了宝贵的意见,帮助我们制定了最终的手稿和未来的研究成果。”
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