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在室温下捕捉抗生素和核糖体的舞蹈

2019-04-02 09:19:10 • 来源：

自20世纪40年代以来，抗生素一直是现代医学的支柱。链霉素属于一类叫做氨基糖甙类的抗生素，是长达数千年的寻找结核病治疗方法的第一个亮点，结核病仍然是人类历史上最致命的传染病之一。

在室温下捕捉抗生素和核糖体的舞蹈

今天，氨基糖苷类是世界上最常用的处方抗生素，因为它们在处理广谱细菌感染方面成本低，效率高。但它们也带来了可能产生终身影响的副作用。根据剂量和特定抗生素，估计10%至20%的服用氨基糖甙类药物的患者会受到肾脏损害，20%至60%的患者最终会出现不可逆的听力损失。

现在，能源部SLAC国家加速器实验室的研究人员开发了一种新的成像技术，以更好地了解当氨基糖苷类药物被引入人体时导致听力丧失的机制。使用实验室的Linac相干光源(LCLS)X射线激光器和斯坦福同步加速器光源(SSRL)，SLAC研究人员与斯坦福大学的研究人员合作，能够观察药物和细菌核糖体之间的极端低温和室内相互作用。气温，揭示前所未有的细节。

他们还证明了对抗生素的小改变如何导致核糖体形状的显着变化，从而消除听力损失。该研究可以更好地了解药物分子的哪些部分引起体内不必要的反应，从而能够开发出更有效的抗生素，副作用更少。

该小组由研究助理和资深作家Hasan DeMirci领导。他们的研究结果发表在Nucleic Acids Research上。

3-D印刷蛋白质

哈桑德米尔奇(Hasan DeMirci)指的是核糖体 - 由RNA和蛋白质缠结在一起的小型分子机器，像汤汁中的拉面一样错综复杂地连线 - 作为“人体的3D打印机”。核糖体利用DNA中包含的遗传信息合成蛋白质，“从头开始构建我们的身体”。

“虽然核糖体的一个亚基，它的大脑，破译和翻译遗传密码，另一个，它的手，将氨基酸连接在一起形成蛋白质，”DeMirci说。

与病毒不同，病毒必须从宿主体内逃生才能生存，细菌有自己的核糖体，这是抗生素发挥作用的地方。细菌核糖体是许多抗生素的靶标。所谓的“cidal”抗生素如氨基糖苷类通过攻击细菌核糖体的大脑起作用，导致它们出错并用蛋白质样的垃圾分子填充细胞。

“这就像一个有很多囤积垃圾的房子，”德米尔奇说。“没有回头路。从那时起，细菌就会死亡。”

这种策略的问题在于人体细胞含有能够产生核生物的能量产生工厂 - 线粒体 - 由于这些核糖体与细菌中的核糖体非常相似，因此它们也容易受到抗生素攻击。

“我们正在杀死细菌，但同样的药物进入我们的线粒体并破坏那里的核糖体，”DeMirci说。“现在我们不能生产那些能为我们提供动力的酶。你服用抗生素就会开始失去听力，你的肾脏会失效。”

对分子机械的见解

DeMirci对氨基糖苷类有浓厚的兴趣，因为他可以利用它们深入了解核糖体的分子机制。

“我真正想知道的是那些药物可以告诉我们核糖体如何破译遗传密码，”DeMirci说。“药物使我们有机会在不同阶段停止这一过程，以了解每个步骤是如何被核糖体催化的。”

为了更好地理解这一过程，他与斯坦福大学的生物物理学家和医学教授安东尼·里奇(Anthony Ricci)合作，他专注于内耳。在之前的研究中，Ricci发现氨基糖苷类渗入专门的通道以靶向听觉必需的感觉细胞。

“你可以把它想象成一个蟑螂汽车旅馆，”利玛窦说。“药物可以进入，但它们无法脱离。它们开始积聚，与核糖体结合并改变蛋白质合成。这给感觉细胞带来了巨大的代谢负荷，最终导致它们死亡。”

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