研究人员发现与癌症和孤独症相关的蛋白质的潜在活动机制

一个国际研究团队已经确定了与癌症和自闭症相关的新蛋白家族的功能。结果发表在Molecular Cell上。

细胞在遗传程序的指导下不断产生新的蛋白质。蛋白质是由特殊分子机器核糖体合成的氨基酸链。的氨基酸序列进行编码的模板，mRNA分子，解码和合成处理被称为翻译。为了合成合适的蛋白质，核糖体必须与mRNA连接，找到开始合成的正确点，然后读取整个编码区并释放完成的蛋白质。所有这些翻译阶段已经相对较好地理解，但核糖体完成其工作后的命运仍然难以捉摸。

在这项新研究中，美国和俄罗斯科学家研究了一系列蛋白质，其中包括癌基因产物MCT-1，与自闭症有关的伴侣DENR，以及翻译因子elF2D。

“我们早在2010年就发现了因子elF2D，”该项目俄罗斯部分的联合负责人，俄罗斯科学院恩格尔哈特分子生物学研究所(RAS)的高级研究员谢尔盖·德米特里耶夫说。“我们对其生化活性进行了表征，但当时没有明确的证据证明这种蛋白质在活细胞中发挥的作用。从那时起，已发表了许多高影响力的论文，表明eIF2D和两个相似的因素， MCT-1和DENR可以参与读取一类特殊的mRNA。这些mRNA分子在编码主要蛋白质的主要编码区之前有额外的短读框，即所谓的uORF。

这种uORF也可以被核糖体读取。在许多情况下，这阻止核糖体到达主要编码区，从而调节主要蛋白质的产生。由于短的uORF存在于大约一半的人类mRNA中，因此重要的是找到eIF2D，MCT-1和DENR在其翻译中的可能作用。然而，试图确定其因素的功能或阐明它们如何在人体中起作用仍然是不成功的。

“因此，我们转向更简单的生物，如酵母，”Desislava Makeeva博士说。密歇根州立大学生物工程与生物信息学院的学生，也是该文章的共同作者。“我们使用的酵母菌株没有这些因子的基因。我们的合作伙伴来自美国国立卫生研究院，应用核糖体分析，允许系统地研究突变细胞中的翻译，同时我们接受了生化部分。”

核糖体分析基于翻译核糖体覆盖的数百万个小mRNA片段的高通量测序。这项突破性技术展示了特定时刻细胞中蛋白质生物合成的全貌。换句话说，它在特定条件下对所有mRNA分子的翻译进行“快照”，并且允许确定每种mRNA的过程强度。

“在我们的实验室中，这种方法用于研究哺乳动物细胞的翻译，”谢尔盖解释道。“但我们的美国同事将其应用于酵母。但是，使用这种系统方法获得的数据应该通过经典方法进行验证，以避免误导性解释。为此，我们使用了无细胞翻译系统。我们制备了酵母细胞提取物，添加了mRNA已经在试管中合成并观察了在具有或不具有特定基因突变的酵母菌株的情况下从这些RNA分子合成了多少产物。

这项合作使研究人员发现，一旦翻译完成，核糖体就能及时从mRNA中分离出eIF2D，MCT-1和DENR因子。此外，在mRNA含有uORF的情况下，缺乏这些因子也会干扰主要编码区的翻译，导致主要蛋白质的产生增加。显然，MCT-1的致癌潜力和与DENR基因突变相关的神经元发育的破坏与这些因子在含有uORF的mRNA的翻译中的作用有关，其中许多mRNA编码细胞过程的重要调节因子。

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