年轻哺乳动物(包括儿童)中长骨的生长是由生长板驱动的，生长板是将骨的每个末端与主轴分开的软骨区。生长板含有三种不同类型的软骨细胞(软骨细胞)。生长板的静息区中的圆形软骨细胞分化成扁平的，增殖的软骨细胞，其沿着骨的纵轴形成柱。这些细胞后来变成肥大的软骨细胞，停止增殖并被骨和骨髓取代。因此，生长板软骨细胞需要不断补充，长期以来一直在寻找为这一过程提供动力的干细胞。自然写作，牛顿等。1，以前，Mizuhashi 等人。2 已经在小鼠骨骼的静息区发现了一种骨骼干细胞，它产生了所有类型的生长板软骨细胞，以及骨髓基质的一些长寿干细胞(非血液系)细胞)。

两组都通过遗传修饰细胞来表达各种荧光蛋白，从而追踪单个软骨细胞的后代。作者发现静息区中缓慢分裂的细胞产生了跨越整个生长板的增殖和肥大软骨细胞的单克隆(来自单细胞)柱。

新鉴定的细胞表达干细胞标志物，并有可能分化成多种细胞类型。此外，当在幼年小鼠中标记时，细胞继续产生软骨细胞柱进入成年期。牛顿等人。还研究了细胞如何分裂，并发现它们被维持为休眠细胞，但偶尔会发生不对称细胞分裂，产生一个自我更新细胞和另一个易于分化的细胞。总之，这些观察结果证明了新鉴定的细胞的干细胞特征，并支持这样的假设：稀有的不对称干细胞分裂使生长板的软骨细胞池再填充，干细胞的女儿的瞬时增殖进一步扩大。细胞(扁平软骨细胞)。

两项研究中确定的干细胞有多么多样?牛顿等人。表达II型胶原蛋白的标记软骨细胞。这些细胞可能包括由Mizuhashi及其同事追踪的表达甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)的细胞群。值得注意的是，尽管静息区干细胞明显属于软骨细胞谱系，但Mizuhashi及其同事发现它们表达了一组相当的干细胞标记物，并经历了与骨髓干细胞类似的成熟过程。然而，调节两种干细胞类型的分化序列的机制仍有待解读。

静息区干细胞来自哪里?胚胎骨生长，如出生后骨骼生长，是由软骨细胞的增殖驱动，然后是肥大分化和骨骼取代软骨细胞。该过程产生骨化的骨干，其两端都是软骨。牛顿等人。标记为胚胎软骨细胞，发现一些发育成静息区干细胞。这些实验还表明，在出生前，增殖和肥大软骨细胞的各个柱具有多克隆来源，而不是源自单个自我更新的干细胞。这一观察意味着胚胎和出生后的骨骼生长以惊人的不同方式组织。

来自胚胎软骨细胞的细胞如何获得干细胞特征?两项研究都表明，自我更新潜力的表现与出生后不久骨骼末端的骨化中心(骨组织形成区域)的产生有关。牛顿等人。研究了雷帕霉素复合物1(mTORC1)途径的哺乳动物靶标，据报道该途径调节干细胞功能3。他们发现mTORC1信号传导的软骨细胞特异性激活导致从不对称干细胞分裂转变为对称干细胞分裂，并因此导致静息区中干细胞数量增加。这些观察结果强烈支持mTORC1在调节静息区干细胞自我更新潜力中的作用。

两组还分析了蛋白质印度刺猬蛋白(Ihh)的作用，该蛋白是在早期分化的肥大软骨细胞中表达的Hedgehog生长因子家族的成员。Ihh已被证明可诱导静息区软骨细胞中PTHrP的表达，从而抑制增殖细胞中过早的肥大过度4。另外，Ihh和PTHrP均激活软骨细胞增殖3。

牛顿等人。和Mizuhashi 等人。提供证据表明抑制Hedgehog信号传导减少了软骨细胞柱的长度。Newton及其同事还观察到Hedgehog通路激活后Hedgehog蛋白在休眠区细胞中的增殖和基因表达增加。这些发现表明Hedgehog信号传导在控制静息区细胞的干细胞特征中起作用。

然而，鉴于Ihh直接调节PTHrP表达，观察到的软骨细胞 - 柱长度和细胞增殖的变化也可能是PTHrP水平改变的结果。此外，当牛顿等人。抑制Hedgehog信号传导并同时激活mTORC1通路，一些干细胞从静息区移动到增殖区而不分化成扁平细胞。总之，这些观察结果支持Ihh在调节干细胞增殖而非干细胞特性方面的作用。鉴于Ihh和PTHrP信号传导之间的相互作用是复杂的，清楚地区分Ihh作为干细胞增殖的调节剂，PTHrP表达和“干性”的诱导和维持的作用将是具有挑战性的。

在过去几年中，软骨如何被骨骼取代的模型已经发生了很大变化。以前，肥大软骨细胞被认为会死亡，然后被称为成骨细胞的骨形成细胞所取代。然而，最近的命运映射研究表明，肥大软骨细胞的一小部分分化为骨髓基质的骨形成成骨细胞或长寿命的干细胞和祖细胞5 - 7。Mizuhashi 等人。现在证明，作为静息区干细胞后代的细胞有助于骨髓基质。因此，这种干细胞似乎遵循不寻常的分化途径，从软骨细胞谱系的干细胞转化为分化的软骨细胞，然后转变为骨髓基质的多系干细胞。

未来的研究应该澄清有多少出生后的骨髓干细胞从静息区干细胞中下降，以及这些出生后细胞是否与其他骨髓细胞功能不同。鉴于骨髓来源的骨骼干细胞是整个人生命中骨转换和骨折修复所必需的，破译软骨细胞衍生人群的特定特征将具有很高的临床相关性。

鉴定生长板特异性骨骼干细胞是了解人类骨骼生长和相关疾病的重要一步，但仍存在许多问题。随访研究需要确定除Hedgehog和mTORC1信号传导之外的哪些机制诱导和维持这些细胞的干细胞特征，哪种类型的胚胎软骨细胞演变成静息区干细胞，以及该过程的诱导如何与二级骨化中心的形成。

进一步的研究还需要阐明如何调节静息区干细胞的分化，以及软骨细胞特异性细胞外基质的哪些成分(细胞周围的蛋白质和糖分子网络)需要产生干细胞生态位。最后，考虑到一些肥大软骨细胞分化成成骨细胞和骨髓干细胞，而其他的模具5 - 7，它是诱人的询问是否肥大细胞的命运由静止区干细胞的不同的亚型已经确定从哪个他们起源于。