近几年，癌症免疫治疗取得了前所未有的成功，但只有少数患者表现出持久的疗效。改善临床响应以及克服耐药机制是该领域目前正面临的挑战，而阻断其它抑制性免疫受体可能是一种可行的策略。NKG2家族蛋白是复杂的受体-配体信号网络中的一类受体，兼具抑制性和激活性，是开发免疫检查点抑制剂非常有吸引力的靶点。

NKG2蛋白是C型凝集素，可与细胞表面的CD94二聚。NKG2A是NKG2家族中的“抑制性”成员，表达在CD56hi NK细胞、NKT细胞和CD8+αβ T细胞一个亚群中。非经典MHC I类分子HLA-E是NKG2A-CD94的主要配体(上图)。

虽然表达水平比经典MHC I类分子低约25倍，但HLA-E表达于大多数人体组织中。HLA-E结合来自经典MHC I类分子HLA-A、HLA-B、HLA-C和HLA-G的信号肽，以形成稳定、正确的折叠。NKG2A–CD94与载肽HLA-E结合会导致NKG2A中基于细胞质免疫受体酪氨酸的抑制性基序磷酸化，从而导致抑制性信号的传播，抑制来自激活性受体(如NKG2D、TCR)的竞争信号。简言之，KG2A与HLA-E的相互作用抑制了NK细胞和T细胞的激活。

与其它受体-配体(如PD-1/PD-L1)类似，NKG2A–HLA-E这对免疫检查点也被癌细胞利用来逃避免疫系统的攻击。有研究显示，高浓度的NKG2A–CD94阳性肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)与卵巢癌或结直肠癌患者更糟糕的生存有关。共培养实验表明，癌细胞促进了CD8+ T细胞上CD94 和NKG2A的表达，并且耗竭(功能障碍)的TILs比周围的其它T细胞表达了更高水平的NKG2A。

此外，先前的证据揭示，在多种不同的肿瘤类型中，HLA-E相对于正常组织过度表达。荷兰莱顿大学的Nadine van Montfoort等在去年11月发表的一篇Cell论文中进一步证实了这一点。

研究发现，肿瘤细胞会异常表达HLA-E，因此，导致了NKG2A介导的癌症疫苗耐药性。而头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)活检样本显示，NKG2A主要表达在CD103+CD8+组织驻留瘤内T细胞(tissue-resident intratumoural T cells)上，且这种表达与更差的临床结果相关。研究还证明，利用基因敲除或抗体抑制NKG2A或其配体Qa-1(鼠源的HLA-E)后，CD8+T细胞响应癌症疫苗(peptide vaccination)产生的抗肿瘤活性可被修复。在小鼠肿瘤模型中，抑制NKG2A的抗体monalizumab结合一种设计用以刺激抗肿瘤免疫反应的癌症疫苗，能够降低肿瘤生长，增加无进展生存时间。

该论文的共同第一作者Michael J. Korrer认为，NKG2A目前看起来可能是第三个最成功的免疫治疗检查点，这非常令他们兴奋。

不过，美国H. Lee Moffitt 癌症中心与研究所的两位科学家却表示，尽管这些令人信服的证据表明，阻断NKG2A可诱导有效的抗肿瘤免疫力，但NKG2A免疫检查点抑制剂的临床疗效尚不清楚。

Montfoort等使用的NKG2A抗体monalizumab是一种first-in-class人源化IgG4抗体，可阻止NKG2A–CD94与HLA-E结合。

Monalizumab的首个人类I/II期临床试验(NCT01370902)在类风湿关节炎患者中进行。尽管初步的安全性数据良好，但未达到类风湿关节炎相关的终点，因此，被暂停了在这方面的进一步开发。之后，科学家们又开展了用monalizumab单药治疗妇科恶性肿瘤患者的I/II期临床试验(NCT02459301)，结果显示，无放射显像响应(no radiographic responses)。这一结果还导致了HNSCC新辅助试验(NCT02331875)的提前终止。

尽管遭遇了这些挫折，但基于monalizumab的联合治疗可能仍然值得期待。Montfoort等发文的同一天，一个法国科学家团队在另一篇Cell论文中证实，来自转移或复发性HNSCC患者的I/II期临床试验的数据表明，在40例响应可评估的患者中，cetuximab(EGFR抗体)+monalizumab获得了27.5%的总缓解率(ORR)，而在早期的研究中，cetuximab单独用药的ORR为13%。

尽管这些结果表明，在联合治疗中通过阻断其它免疫检查点有望提高癌症患者NK细胞和CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，但cetuximab+monalizumab的联合治疗响应似乎不如PD-1疗法持久。在一项试验更新中，11名响应者中仅有3人还处在缓解状态。

此外，由于试验排除了cetuximab难治性患者，因此，需要进行更大规模的试验来确定monalizumab是否会增加cetuximab的治疗益处。

那么，NKG2A免疫检查点抑制剂能否与PD-1/PD-L1抑制剂产生协同作用呢?有研究显示，微卫星稳定结直肠癌患者通常对PD-1轴抑制剂没有响应，然而在monalizumab+durvalumab(一款PD-L1抗体)的试验中，39名患者中有3例出现了响应，但中位响应持续时间只有3.7个月。目前，还未见monalizumab+PD-1/PD-L1抑制剂治疗其它实体瘤的临床数据报道。

科学家们认为，基于目前的数据，我们应对NKG2A免疫检查点抑制剂的持谨慎态度。这是因为，之前，靶向杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIRs)KIR2DL1、KIR2DL2和KIR2DL3的抗体lirilumab在与PD-1抗体联合的一项临床试验(NCT017014739)中显示出了很有前景的响应率，但不幸的是，这一结果未能在更大规模的临床试验中得以验证。他们希望，monalizumab不会有类似的命运。

总结来说，现有的证据表明，在临床前癌症模型中，NKG2A抑制剂能够修复NK细胞和T细胞效应器的功能。此外，在部分转移性结直肠癌或头颈癌患者中，NKG2A抑制剂联合其它抗体显示出了令人鼓舞的响应。不过，目前，还缺乏预测患者对NKG2A抑制剂响应的生物标志物，并且，还需要更大规模的临床试验来验证，是否NKG2A抑制剂会成为癌症免疫疗法的新生力量。