有缺陷的分子主开关可能有助于AMD
由转化生长因子β(TGF-β)控制的信号传导途径可能参与年龄相关性黄斑变性(AMD)的进展。美国国立卫生研究院国家眼科研究所(NEI)的研究人员发现,将TGF-β信号中断至称为小胶质细胞的免疫细胞会导致细胞进入活化的炎症状态。这些活化的小胶质细胞会损伤视网膜,即眼睛后部的光敏组织。这种损伤类似于在AMD中观察到的细胞效应,这是美国老年人视力丧失的常见原因。该研究于今天发表在eLife杂志上。
多年来科学家们已经知道,TGF-β途径中具有某些基因变异的人可能更容易患晚期AMD,这表明TGF-β可能导致疾病进展。在健康的视网膜中,神经元不断地发出各种信号分子,包括TGF-β,它们与邻近的细胞进行通信,一切都很好,或相反,让这些细胞知道是否有问题。当小胶质细胞感知这些分子的正常水平时,它们采用与其神经元邻居相关并保持其健康的分支形状。但是当信号改变时,小胶质细胞可以进入激活状态,在那里它们移动到受伤部位以去除受损或死亡的细胞。
“视网膜中的神经元和小胶质细胞之间的通信一直在进行。神经元告诉小胶质细胞如何表现以及如何为视网膜的其余部分提供服务,”医学博士,医学博士Wai Wong表示。关于视网膜疾病中神经元 - 神经胶质相互作用的NEI部分,他领导了这项研究。“我们想知道这种涉及TGF-β的遗传风险与异常视网膜小胶质细胞之间是否存在联系,这种风险常见于AMD。”
为了研究这种联系,Wong和他的团队创造了转基因小鼠,研究人员可以关闭小胶质细胞感知TGF-β的能力。当细胞停止感知TGF-β时,它们立即改变形状,移动到不正确的位置,并开始增殖。小胶质细胞还降低了它们的“感觉组”的表达,“感觉组”是小胶质细胞用于感知其环境的蛋白质集合。相反,他们开始表达在其激活状态下使用的蛋白质。
虽然小胶质细胞对于维持健康的神经元至关重要,但是TGF-β活性降低将小胶质细胞转变为促炎模式,这比没有小胶质细胞更糟糕,Wong说。
小胶质细胞的激活以及视网膜细胞的小胶质细胞支持的相应丧失对视网膜具有连锁效应。在他们的老鼠身上,Wong及其同事发现另一组名为Müller神经胶质的视网膜支持细胞开始出现窘迫的迹象,视网膜神经元开始衰竭并死亡。另外,异常小胶质细胞显着加剧了AMD模型中新血管的生长。所有这些病理变化与晚期AMD的进展相似,表明小胶质细胞和TGF-β信号传导可能有助于推动人类疾病进展。
Wong不相信AMD中完全缺失TGF-β信号。相反,TGF-β信号强度的微小变化可能会破坏信号传导,即小胶质细胞等免疫细胞需要最佳功能。这些信号随时间的不平衡可导致疾病进展缓慢。
Wong表示,TGF-β可能是治疗AMD的重要治疗靶点。他说:“TGF-β通路可能是免疫细胞上可以调节的按钮之一,以便以有利于疾病结果的方式以一种或另一种方式移动视网膜中的免疫系统。”
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