工程化免疫细胞针对小鼠中广泛的小儿实体瘤
根据斯坦福大学医学院的一项新研究,用于攻击儿童癌症的免疫细胞能够根除小鼠中不同类型的小儿肿瘤。
该研究将于1月17日在线发表于临床癌症研究中,该研究证明这些工程细胞可以靶向多种类型的儿科实体肿瘤,包括脑肿瘤。患有这些肿瘤的儿童非常需要更好的治疗方法,特别是当传统疗法失败时。
“对于患有复发性脑肿瘤或实体瘤或转移性疾病的儿童的预后通常是令人沮丧的,”这项新研究的主要作者,斯坦福大学儿科学讲师Robbie Majzner博士说。“我们很兴奋,我们有一种潜在的治疗方法,代表了一种治疗这些孩子的全新方式。” 该研究的资深作者是Crystal Mackall,医学博士,Ernest和Amelia Gallo家庭教授以及儿科和医学教授。
Majzner指出,对成人癌症有效的免疫疗法并不总能成功对抗儿童期癌症。一种称为检查点抑制的方法针对大多数儿科癌症中限制的基因突变。
使用嵌合抗原受体T细胞或CAR-T细胞的另一种免疫治疗方法是治疗一种形式的复发性儿童白血病的基础。白血病是一种血癌。该疗法,tisagenlecleucel(商标名Kymriah),采用合成生物学制造免疫细胞,与白血病细胞上发现的表面标记物发生反应。
CAR-T用于小儿实体瘤
Majzner和他的同事们决定尝试制造用于儿科脑肿瘤和实体瘤的CAR-T细胞,包括骨骼和肌肉中的肿瘤。这些癌症不具有与白血病相同的表面标志物,因此科学家的第一步是寻找另一种工程化免疫细胞可以靶向的标志物。
“你需要在肿瘤细胞上有大量的靶标,你可能需要将靶标放在肿瘤的每个细胞上,”Majzner说。理想的表面标记物不得在健康组织上高度表达,以防止工程化免疫细胞攻击正常组织。
研究人员筛选了388个小儿肿瘤样本,表达了一种名为B7-H3的表面标记物,之前的研究表明这可能是一个很好的候选者。在84%的样品中发现B7-H3,并且在70%的样品中存在高水平。发现许多类型的儿科癌症表达高水平的B7-H3,包括尤文肉瘤(骨),横纹肌肉瘤(肌肉),肾母细胞瘤(肾脏),神经母细胞瘤(神经细胞)和成神经管细胞瘤(脑)。
Majzner说,在这么多肿瘤类型中存在相同标记物的事实增加了它作为商业上可行的治疗基础的可能性。每个肿瘤相当罕见,每年有数百名儿童在美国各地受到影响,但他们一起形成了更大的患者群体。
'肿瘤刚刚消失'
然后科学家开发了六种类型的CAR-T细胞来靶向B7-H3并在培养皿中进行测试。表现最佳的B7-H3 CAR-T细胞的类型用于进一步研究。
研究人员测试了这些B7-H3 CAR-T细胞对几种小儿癌症的异种移植模型,其中人类肿瘤植入小鼠体内。在患有骨肉瘤或尤文肉瘤的小鼠中 - 两种骨肿瘤 - B7-H3 CAR-T细胞根除肿瘤。治疗小鼠的寿命明显长于接受对照治疗的动物。
“肿瘤刚刚消失,”Majzner说。“它非常一致。它发生在所有老鼠身上,这令人兴奋。”
一组患有骨肉瘤的小鼠通过手术切除其初始肿瘤,然后接受B7-H3 CAR-T细胞以测试细胞是否可以治疗已经扩散到肺部的癌细胞。同样,CAR-T细胞起作用; 治疗小鼠的寿命明显长于对照组。
研究人员还测试了植入小儿脑肿瘤成神经管细胞瘤的小鼠体内的B7-H3 CAR-T细胞。将CAR-T细胞注入血液中并能够穿过血脑屏障并根除肿瘤。
研究人员表明,B7-H3 CAR-T细胞不会攻击表达低水平B7-H3的细胞,这是一个令人欣慰的发现,因为一些健康细胞产生低水平的标记物。
“我们希望肿瘤组织和正常组织之间可能存在B7-H3水平的治疗窗口,”Majzner说。“找到答案的唯一方法是在临床试验中测试我们的新CAR-T细胞。”
临床试验计划
该团队正在计划从成人脑肿瘤患者开始,对B7-H3 CAR-T细胞进行一系列1期临床试验。B7-H3不在中枢神经系统的健康组织中表达,使其成为人体试验的良好起点。
Majzner指出,存在这样的风险,即治疗可能会遗留一些不携带B7-H3的罕见癌细胞,这可能会导致复发。“我们已经制作了组合CAR细胞,这些细胞结合了多个目标,并为未来的临床试验进行了优化,”他说。
该研究的其他斯坦福作者是博士后学者Johanna Theruvath,MD和Sabine Heitzeneder,MD; MD-PhD学生Christopher Mount; 生命科学研究人员Skyler Rietberg和Peng Xu; 研究生Miles Linde和Louai Labanieh; 高级研究科学家Elena Sotillo,博士; 前高级研究员Siddhartha Mitra博士; Ravindra Majeti,医学博士,医学教授; 和Michelle Monje,医学博士,博士,神经学副教授。
Majzner是斯坦福癌症研究所的成员。Majeti,Monje和Mackall是斯坦福生物X,斯坦福母婴健康研究所和斯坦福癌症研究所的成员。Majeti和Monje也是斯坦福干细胞生物学和再生医学研究所的成员,Monje是斯坦福大学吴仔神经科学研究所的成员。Mackall是斯坦福大学帕克癌症免疫治疗研究所的主任,也是斯坦福癌症细胞治疗中心的创始主任。
科罗拉多大学丹佛分校,国立癌症研究所,弗吉尼亚大学,华盛顿大学,匹兹堡大学,不列颠哥伦比亚大学,不列颠哥伦比亚省癌症研究中心,不列颠哥伦比亚省癌症机构,MacroGenics Inc的研究人员费城儿童医院和宾夕法尼亚大学也为这项研究做出了贡献。
Mackall和其他机构的一些共同作者持有关于B7-H3 CAR-T细胞用于癌症免疫疗法以及抗B7-H3抗体和单链可变片段的专利。Mackall是Lyell Immunopharma的创始人并持有其股权。
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