美国科学家。美国、西班牙和瑞士已经发现了一种蛋白质，它可能是治疗难治性和转移性前列腺癌的新靶点。基因工程小鼠模型(GEMM)研究和人类前列腺癌患者的数据表明，联合常规前列腺癌治疗，靶向组蛋白甲基转移酶核受体结合集域蛋白2 (NSD2)的药物治疗可提高晚期和转移性疾病的疗效。

NSD2是一种组蛋白甲基转化酶，在基因表达的表观遗传学控制中发挥着关键作用。Bellvitge生物医学研究所(IDIBELL)领导的一个由Alvaro Aytes博士和Katia Ruggero博士领导的研究小组进行的新研究表明，前列腺肿瘤在治疗耐药性的进展和获得过程中产生的NSD2水平不断增加，并依赖于这种蛋白质继续生长和扩散。“……我们的研究表明,NSD2是前列腺癌转移的功能驱动程序,表明它可能是一个治疗晚期前列腺癌的目标,”研究人员在他们的论文发表在自然通讯,标题是,“NSD2是守恒的司机转移性前列腺癌的进展。”

转移是一个复杂的过程，它会导致癌细胞发生分子变化，最终使癌细胞逃离肿瘤并扩散到远处。理想情况下，科学家将能够研究在体内发生转移的生物过程和分子机制。“然而，”作者指出，“在获取癌症患者的原发性肿瘤及其转移方面的固有挑战，使从头转移形成的研究变得困难。”“一个答案是使用GEMMs，当肿瘤和转移在模型生物体中发展时，GEMMs可以帮助它们进入肿瘤和转移。”

几乎所有的前列腺癌死亡都是由于转移而引起的，这些转移往往对治疗有抗药性。该小组评论说，局部受限疾病患者的5年生存率超过95%，而转移性前列腺癌患者的5年生存率下降到不到30%。晚期疾病也成为雄激素剥夺治疗的顽固性疾病，发展成为具有去势抗性的前列腺癌，侵袭性强，易转移。尽管研究复发性基因变化与前列腺癌扩散,识别因果转移性疾病的司机一直由于缺乏实验模型,可以进行生物和分子分析转移的发生,整个有机体的上下文中。

为了尝试对转移性进展的机制提供新的见解，艾特斯博士的团队求助于一种前列腺癌的宝石。他们发现，在他们的NPK小鼠模型中，转移前和转移后原发性肿瘤细胞表现出非常不同的表达谱。“……转移后原发性肿瘤的表达谱与肺、肝和淋巴结转移的表达谱非常相似，”他们写道。通过对动物原发性和转移性肿瘤细胞的谱系追踪，研究人员能够在小鼠模型中识别肿瘤进展的分子特征。这个特征是高度保守的，与之前报道的人类转移性前列腺癌进展的一个非常相似的特征相对应。“……这些分子分析定义了NPK小鼠模型中从头转移进展的细胞内在特征，该模型与人类前列腺癌转移进展高度保守。”

随后的跨物种计算分析比较了小鼠和人类的特征，强调组蛋白甲基转移酶NSD2是转移进展的保守主调控因子。有趣的是,研究人员写道,“NSD2是一个假定的代数余子式的雄激素受体之前与晚期前列腺癌…”后续基因表达分析证实,尽管NSD2仅表现在低水平non-metastatic前列腺肿瘤的老鼠,它的表达升高在转移性肿瘤及其转移。对人类前列腺癌数据的评估以及对原发性和转移性肿瘤的直接检查也发现，在癌症进展过程中，NSD2在mRNA和蛋白水平上均有增加，并且在进展较早的阶段，NSD2的表达水平远高于早期前列腺原发性肿瘤。

令人鼓舞的是，在实验室培养的人类和小鼠前列腺癌细胞中，通过基因沉默NSD2可以减少细胞集落的形成，并显著抑制细胞的侵袭。在前列腺癌小鼠模型中，通过基因抑制HSD2可提高生存率，减轻转移负担，且不影响原发性肿瘤生长。类似地，在使用一种名为MCTP-39的化合物的人类前列腺癌异种移植中，NSD2的药理学抑制与肿瘤体积减少有关。“总的来说，这些观察表明NSD2的表达增加与致命性和转移性前列腺癌有关，并确定NSD2与转移性前列腺癌进展的功能相关性，”作者说。“连同在体内沉默NSD2的结果，这些关于MCTP-39治疗的发现表明，NSD2可能是晚期前列腺癌的干预靶点。”

作者说，他们的研究证明了对GEMM和人类癌症的分子数据进行跨物种评估以确定转移进展机制的价值。“我们建议，将相关GEMMs的肿瘤和转移的分子分析与人类癌症的跨物种计算分析相结合的总体策略，可以被广泛采用，以确定预防、检测和潜在治疗其他癌症转移进展的新靶点。”

研究结果表明，将NSD2抑制剂与PI-3激酶、雄激素受体、组蛋白甲基转移酶成分EZH2和/或DNA修复机制等靶点的抑制相结合，“这些靶点本身对前列腺癌具有靶向性和高度相关性”，可能为转移性前列腺癌提供有前途的治疗方案。研究人员还建议在他们的小鼠模型中测试不同的治疗组合。