给予可卡因时没有表现出正常小鼠的多动症
可卡因是一种高度成瘾的精神兴奋剂,可诱导复杂的分子,细胞和行为反应。尽管采用了多种方法和多年的临床前研究,但仍然非常缺乏有效的,基于机制的治疗来协助可卡因滥用和依赖。虽然众所周知,大脑化学多巴胺的升高在可卡因产生“高”的能力中起着至关重要的作用 - 这种感觉会引发螺旋上瘾 - 可卡因的作用要复杂得多。
多巴胺信号传导功能障碍也被认为有助于多种神经精神疾病,包括注意力缺陷/多动障碍(ADHD)。尽管存在显着证据表明这些疾病中多巴胺信号传导被破坏,但这些变化产生的机制以及这些损伤对突触和电路可塑性的影响仍然是一个活跃的研究领域。重要的是,未接受治疗的ADHD患者使用药物的风险增加。
使用独特的转基因小鼠品种,佛罗里达大西洋大学脑研究所的神经科学家团队以及范德比尔特大学和研究三角研究所研究三角研究所的合作者发现了这些小鼠对可卡因的惊人反应。
发表在“ 神经精神药理学 ”杂志上的这项研究结果表明,当给予可卡因并且没有跑来跑去时,突变小鼠未能表现出在正常小鼠中看到的活动过度。然而,在其他测试中,这些老鼠仍然发现可卡因具有吸引力,尽管当药物不再使用时,他们无法动摇可卡因行动的记忆。通过遗传学,生物化学和行为学研究的结合,研究人员发现,在DATVal559小鼠中阻断可卡因刺激作用的关键变化涉及情绪分子血清素而非多巴胺。
该研究由首席作者,FAU脑研究所执行主任,FAU施密特医学院生物医学教授Randy D. Blakely博士领导。
几年前,Blakely和他的团队生产了DAT Val559小鼠,这些小鼠以其罕见的人类遗传变异体(Val559)的表达命名,改变了多巴胺转运蛋白(DAT)的功能。DAT蛋白通过将神经递质从突触中扫除而负责限制脑中多巴胺的信号传导。
Blakely最初在患有ADHD的受试者中发现了DAT Val559突变。其他人在自闭症和双相情感障碍的受试者中发现了遗传变异。在明显正常的受试者中也发现了基因变体,表明了复杂的作用模式。
“看到给可卡因的小鼠不要过度活跃,这是非常奇怪的,它告诉我们,大脑中出现意外变化以应对突变,这一变化可能值得鉴别,”布莱克利说。“我们发现DAT Val559小鼠对其他精神兴奋剂如安非他明或哌醋甲酯如Ritalin™的反应过度。”
与安非他明和哌甲酯不同,可卡因与血清素(5-HT)转运蛋白(SERT)(DAT的姐妹蛋白)发挥有效的相互作用。SERT扫除突触中的血清素,就像DAT对多巴胺一样。Blakely的团队认为,在大脑发育期间,DATVal559小鼠中出现的改变的多巴胺信号传导引起血清素作用强度的变化,特别是在影响运动激活和摆脱药物记忆的能力的脑回路中。当研究人员用5-羟色胺阻滞剂限制血清素的作用时,小鼠恢复了对可卡因的正常过度活跃反应。
“我们之前发现DAT Val559小鼠的奖励动机增加,并将这些反应归因于多巴胺的变化,原因显而易见,”该研究的第一作者,Blakely实验室的博士后Adele Stewart博士说。“然而,我们对可卡因的研究揭示了一些更有趣的东西 - 基本上多巴胺处理的发育变化导致大脑使用血清素的显着变化。这使我们怀疑患有过量多巴胺信号的儿童是否可能受益于目标药物血清素神经元及其突触。“
据佛罗里达州医学检查委员会称,自2007年以来,过量的可卡因死亡人数处于该州的最高水平。从2012年到2015年,佛罗里达州的可卡因死亡人数从1,318人死亡人数增加到1,834人。只有芬太尼,一种强大的合成止痛药,超过佛罗里达州可卡因过量的死亡人数。
在全国范围内,超过三分之一的药物滥用或滥用相关的急诊科就诊(40%)涉及可卡因。
“虽然我们最初关注的是我们与ADHD有关的工作的重要性,但我们认为这里可能有一些非常重要的经验可以帮助那些处理物质使用障碍的人,”Blakely说。
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