基因转录的暂停机制可以加快药物的开发

和DVD播放机一样，RNA聚合酶(RNAP)也具有暂停功能，但这种酶是如何进入和离开暂停状态的还不清楚。仅仅看一下机器，rna - dna复合物，就像在DVD播放机的槽装载托盘周围窥探一样信息丰富。要更好地理解暂停函数，需要进行一些机械分析。

威斯康星大学麦迪逊分校的科学家们注意到RNAP并没有贴上“内部没有用户可用部件”的标签，他们将动力学分析和建模工具应用到RNAP的延伸复合体中。由罗伯特·兰迪克博士、查尔斯·亚诺夫斯基生物化学和细菌学教授领导的这些科学家发现，暂停过程涉及几个生物角色，它们共同创造了一个屏障，阻止人们逃离暂停状态。这个过程还会引起构象上的适度变化，使RNAP在将DNA送入其反应中心时“步履蹒跚”，暂时阻止其生成RNA。

兰迪克说:“我们还发现，转录暂停会使RNAP在暂停时放松控制，并回溯DNA。”“总之，这些结果提供了一个框架，以理解细胞内的某些条件和调节器如何控制这一过程。”

1月8日，《eLife》杂志发表了一篇题为《转录暂停的基本机制》(the elemental mechanism of transcriptional pause)的文章。根据这篇文章，RNAP暂停功能的机制基础可以提供一个框架来理解暂停是如何被序列、细胞条件和调节器调节的。也就是说，对转录暂停的机械理解可以提高我们对新药如何离线服用RNAP的理解，包括治疗艰难梭菌感染和结核病等疾病的药物。

“我们报告，”eLife文章的作者写道，“建立基本暂停信号(i)的机械解剖是多部分的;(ii)引起适度的构象转移，使g-proteobacterial RNAP处于一种旁路状态，在这种状态下模板碱基的装载而不是RNA易位受到抑制;并且(iii)允许RNAP很容易地进入预易位和单碱基对回溯状态，即使在暂停的cryo-EM结构中观察到的半易位状态限制了暂停逃逸。

当DNA中的信息被用来产生功能基因产物，如蛋白质和其他分子时，基因就会表达。这个过程有两个阶段。在第一阶段，即转录阶段，RNAP读取DNA链上的信息，然后将其复制到信使核糖核酸(mRNA)的新分子中。在第二阶段，分子继续被加工或翻译。

然而，为了帮助控制基因表达水平，RNAP可以在这两个阶段之间发生转录暂停，从而提供一种“hold”，即转录可能终止或调节。

“在从细菌到哺乳动物的所有生物体中，一致的暂停序列作用于rnap，它使酶处于一种基本的暂停状态，从这种状态可以产生较长时间的暂停，”这篇文章的高级作者兰迪克解释说。“由于这种元素暂停的基本机制还没有很好的定义，我们决定使用各种生物化学和生物物理方法来探索它。”

他补充说，当前研究中获得的见解可能有助于未来设计合成基因的努力，例如，指导RNAP的暂停行为，使其产生所需的基因输出。它也可以帮助我们理解某些药物，如RNAP抑制剂，是如何作用于酶的。

Landick总结说:“目前，我们想尝试生成在一系列时间间隔内获得的暂停转录复合物的结构。”“这将使我们能够准确地看到酶在进入和离开暂停状态时是如何运动的。”

最近的另一项研究从不同的角度研究了RNAP和转录暂停。中心的研究人员进行的这项研究中,基因调控(点)在巴塞罗那,西班牙,与大学的科学家合作Pompeu布拉(UPF)和亥姆霍兹慕尼黑中心,描述了一种新颖的修改RNAP的羧基末端域,即deimination的精氨酸酶PADI2。科学家们报告说，这种修饰使聚合酶能够转录与癌细胞生长相关的基因。

这项工作发表在11月21日的《分子细胞》杂志上，在一篇题为《c末端区域的精氨酸瓜氨酸化控制RNA聚合酶II的转录》的文章中。根据这篇文章的作者，这个新发现的机制可能指向一些药物，它们能够靶向PADI2对肿瘤进展所需的RNA聚合酶的特定作用，而不会全局阻断这种酶。

“我们观察到，乳腺癌细胞需要一种特殊的修饰来表达细胞增殖和肿瘤进展所需的一组基因，”CRG研究人员、分子细胞论文第一作者Priyanka Sharma博士解释说。“这种修饰使RNA聚合酶II能够克服停顿障碍，继续转录这些基因。”

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