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活化的PMN外泌体是致病实体其在COPD肺中引起破坏

阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员发现了一种新的,以前未报告过的致病实体,它是慢性炎症和慢性阻塞性肺病(COPD)患者肺部组织破坏之间的基本联系。COPD是世界上第四大死因。

活化的PMN外泌体是致病实体其在COPD肺中引起破坏

当从纯化的PMN收集的小的亚细胞颗粒被滴注到健康小鼠的肺中时,这种致病实体 - 来自活化的多形核白细胞(或PMN)的外来体引起COPD损伤。值得注意的是,UAB研究人员还收集了人类COPD患者的肺液和新生儿ICU婴儿肺部支气管肺发育不良的肺液外泌体; 当这些人源外泌体被灌注到健康小鼠的肺部时,它们也会引起COPD肺损伤。损伤主要来自人肺部PMN衍生的外泌体。

“这份报告似乎提供了第一个证据,表明定义的非传染性亚细胞实体在从人类转移到小鼠时能够重现疾病表型的能力,”肺病,过敏症和关键性教授J. Edwin Blalock博士说。在UAB医学系的护理医学。“我认为这可能是一个非常深刻的发现。我们在这里发现的许多内容将适用于其他组织,具体取决于疾病。”

其他以免疫细胞炎症和组织破坏为特征的疾病包括心脏病,转移性癌症和慢性肾病。活化的PMN外泌体也可能导致具有过量PMN驱动的炎症的其他肺病的肺损伤,例如囊性纤维化。这项研究发表在Cell杂志上。

“这些研究结果突出了先天免疫反应在慢性肺病中的新作用,可用于开发新的COPD诊断和治疗方法以及可能的囊性纤维化,”James Kiley博士,该部门主任说。国家心脏,肺和血液研究所的肺部疾病,国立卫生研究院的一部分。

背景

COPD是一种吸烟相关疾病,其特征是肺部PMN驱动的炎症。肺组织损伤导致气道阻塞,呼吸短促和呼吸衰竭。PMN免疫细胞,也称为中性粒细胞,是身体抵抗感染和组织损伤的白细胞防御的一部分。它们占身体白细胞的60%,或每品脱血液中约25亿个PMN。在感染信号激活后,PMN是贪婪的微生物或受损的人类细胞。

所有细胞都脱落外泌体。这些微小的细胞外膜结合囊泡可以作为细胞间通讯的介质,它们可以将不同种类的蛋白质,脂质和核酸从细胞运送到细胞。UAB的研究重点是最近发现的外泌体的第三个作用 - 携带蛋白酶的能力。

已知活化的PMN释放中性粒细胞弹性蛋白酶或NE,一种可降解I型胶原蛋白和弹性蛋白的蛋白酶。胶原蛋白和弹性蛋白有助于形成将细胞粘合在一起的细胞外基质。在肺部,细胞外基质和肺细胞是组织片,有助于形成微小的肺泡,肺部交换氧气和二氧化碳。在COPD中,受损的肺泡增大,减少氧气交换并迫使心脏更加抽吸以推动血液通过肺部。

来自PMN的NE和其他蛋白酶可以攻击微生物。健康的肺部受到可以抑制蛋白酶的抗蛋白酶的保护。通常,NE受到肺中α1-抗胰蛋白酶的强屏障的抑制。

这个调查

Blalock和研究人员研究了NE是否可能以外来体形式存在,以及这些外泌体是否可能绕过α1-抗胰蛋白酶抑制而导致炎症性肺病。

他们发现来自静息PMN的外泌体在转移到健康小鼠时不会引起COPD。相反,来自活化的PMN的外泌体确实引起COPD,如通过肺泡的组织学变化所测量的,增加的肺阻力和右心室的扩大将血液泵送到肺部。

活化的PMN外泌体覆盖有酶活性表面结合的NE,而静止的PMN外泌体则没有。该表面NE对α1-抗胰蛋白酶抑制具有抗性; 来自活化的PMN的外泌体降解胶原蛋白,当它们进入小鼠肺时它们引起肺气肿,并且它们携带PMN细胞表面标志物CD63和CD66b,其鉴定它们来自PMN。携带这些PMN细胞表面标志物的人COPD肺源外泌体赋予小鼠COPD。

非常大剂量的纯化NE - 足以压倒α1-抗胰蛋白酶屏障 - 可导致小鼠肺泡增大。因为外来体结合的NE受到α-1-抗胰蛋白酶抑制的保护,研究人员发现,活化的PMN外泌体的剂量需要与纯化的NE相同的损伤要少10,000倍。

活化的PMN外泌体具有其侵袭性蛋白水解的另一个原因 - 它们在其表面上携带整合素Mac-1。整合素Mac-1允许外泌体直接结合胶原原纤维,这是除了受保护的NE之外的第二种机制,因为蛋白水解外泌体在其大小和蛋白酶负荷方面发挥超大的降解能力。

“这项研究揭示了炎症,蛋白质水解和基质重塑之间相互作用的完全不受重视的方面,对未来的研究具有深远的影响,”Blalock说。“我们的报告显着扩展了外泌体的生物学特性,证明了这些颗粒对细胞的有效生物学效应。”

展望未来

该研究还提出了中断PMN外泌体功能的致病方面的治疗策略:1)破坏NE与外来体的离子结合,去除NE并使其对α1-抗胰蛋白酶敏感; 2)抑制外泌体整合素Mac-1阻断胶原蛋白结合; 3)用小分子化合物直接抑制外泌体NE。

Blalock也对另一个重要问题感兴趣 - 健康吸烟者的外泌体活动。

“只有七分之一或八分之一的吸烟者患有慢性阻塞性肺病,”他说。“如果我们在吸烟的人群中发现活化的PMN外泌体,那将是一个惊人的结果。” 然后可以警告那些人他们面临的风险。

这项细胞研究花了六年的时间。

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