DNA损伤反应会像病毒一样传播这是一种新的癌症治疗方法

从幼苗到总统，每一种生物都必须不惜一切代价保护自己的DNA，但细胞究竟是如何区分自身DNA的损伤和入侵病毒的外来DNA的，仍然是个谜。

现在，索尔克研究所的科学家们发现了细胞反应系统如何区分这两种永久性威胁的关键细节。这一发现可能有助于开发新的癌症选择性病毒疗法，也可能有助于解释为什么衰老和某些疾病似乎为病毒感染打开了大门。

“我们的研究揭示了区分细胞和病毒基因组的DNA断裂以触发保护宿主的不同反应的基本机制，”Clodagh O’shea副教授和该研究的高级作者说。该研究于2015年8月27日发表在《细胞》杂志上。“这一发现也可以解释为什么某些情况，比如衰老、癌症化疗和炎症，会让我们更容易受到病毒感染。”

许多因素(如辐射)会导致我们的DNA断裂。研究小组详细描述了一簇蛋白质——统称为MRN复合物——是如何检测DNA和病毒突变，并通过组蛋白放大其反应的，组蛋白将遗传物质包裹成小束，就像聚苯乙烯泡沫花生。MRN会引发多米诺骨牌效应，激活周围染色体上的组蛋白，这些组蛋白会召唤出一连串额外的蛋白质，从而在细胞范围内产生一种全方位的警报，帮助修复DNA。如果细胞不能修复DNA断裂，它将导致细胞死亡——一种有助于阻止突变细胞复制(从而阻止肿瘤生长)的自毁机制。

奥谢说:“有趣的是，即使是一个突变也会通过细胞传递一个全球信号，从而阻止细胞分裂和生长。”“这种反应阻止复制，因此细胞不会传递一个中断。”

然而，在抵御DNA病毒方面，索尔克小组发现了一些有趣的现象:细胞的反应系统以同样的方式开始(MRN检测DNA或病毒突变)，但在病毒的情况下从来没有发展到全球警报信号。

通常，一种普通的DNA病毒进入细胞核并启动基因来复制自己的DNA。细胞检测到未经授权的复制，MRN复合物抓取并选择性中和病毒DNA，而不会触发阻止或杀死细胞的全球反应。索尔克大学的研究人员说，其反应强度的差异类似于发送一条当地洪水警报(就DNA病毒而言)的短信，而不是全市范围的海啸警报(DNA断裂)。MRN对病毒的反应保持局域性，只选择性地阻止病毒而不是细胞的复制。O 'Shea指出，如果每一种传入的病毒都能引发类似的强烈反应，我们的细胞就会频繁停顿，阻碍我们的生长。

当这两种对基因组的威胁都存在时，MRN会激活DNA断裂时的大规模反应;没有MRN对病毒产生反应。这意味着当细胞对更大规模的警报做出反应时，病毒实际上被忽略了。

“MRN检测细胞和病毒基因组断裂的要求有着深远的影响，”O 'Shea说。“当MRN被招募到细胞DNA断裂时，它就不再能够感知和响应进入的病毒基因组。因此，对细胞基因组的反应破坏了宿主对病毒复制的防御能力。

O 'Shea说，这也许可以解释为什么那些导致细胞DNA高度损伤(如癌症、化疗、炎症和衰老)的人更容易受到病毒感染的影响。

这项新研究的第一作者、索尔克研究所(Salk Institute)前研究员戈文德•沙阿(Govind Shah)表示:“受损的DNA损害了我们细胞对抗病毒感染的能力，而健康的DNA增强了我们细胞捕捉病毒DNA的能力。”“我们的研究表明，我们可能能够制造出选择性杀死癌细胞的病毒。”

奥谢实验室的目标是利用这一新知识创造出新的病毒，这种病毒在正常细胞中被破坏，但在癌细胞中进行复制。与正常细胞不同，癌细胞几乎总是有非常高水平的DNA损伤。在癌细胞中，MRN已经非常专注于对癌细胞DNA断裂的反应，以至于一种经过基因改造的病毒可以悄无声息地潜入细胞。

“从定义上说，即使在最早期的阶段，癌细胞也有很高的突变率和基因组不稳定，所以你可以想象构建一种病毒，它甚至可以破坏最早的病变，并被用作预防措施，”奥谢说。

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