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科学家发现治疗致命脑癌的关键驱动力

2019-01-11 17:59:06 • 来源：

多形胶质母细胞瘤是一种特别致命的癌症。如果得到最好的治疗，被诊断患有这种脑瘤的人通常能活15个月。已故参议员泰德·肯尼迪在一年多的时间里死于这种疾病。

科学家发现治疗致命脑癌的关键驱动力

但是索尔克研究所的科学家们发现了这些肿瘤细胞如何快速增殖的关键，以及如何将这种肿瘤生长引擎转化为癌症治疗的目标。

索尔克研究所遗传学实验室教授、2016年1月8日发表在《科学进展》(Science Advances)杂志上的这篇论文的资深作者因德·维尔马(Inder Verma)说:“这种疾病的治疗效果多年来几乎没有改善。”“很明显，即使外科医生切除了多形胶质母细胞瘤99.99%的部分，剩下的部分还会再长出来，长成更多的肿瘤。”

为了研究多形胶质母细胞瘤是如何扩散的，Verma的团队集中研究了一种名为核因子kB (NF-kB)的转录因子。转录因子是一种蛋白质，它与DNA结合，控制特定基因组基因表达的命运。一些已知的因素可以触发细胞中的NF-kB活性，包括紫外线和电离辐射、免疫蛋白(细胞因子)和DNA损伤。

在多形胶质母细胞瘤的案例中，Verma和他的同事进行了一系列测试，以证明过度活跃的NF-kB是如何促进癌细胞增殖的，以及停止NF-kB是如何减缓癌细胞生长和提高小鼠存活率的。

“我们的实验证实，癌细胞增殖需要NF-kB，”论文第一作者、以色列特拉维夫大学生物化学和分子生物学系的研究员Dinorah Friedmann-Morvinski说。“但现在我们终于找到了一种改善肿瘤、延长寿命的方法。”

维尔马的研究小组从多形胶质母细胞瘤的小鼠模型开始，使用遗传工具以两种方式操纵细胞关闭NF-kB活性。研究小组增加了一种叫做IkBaM的蛋白质的存在，这种蛋白质可以抑制NF-kB的活性。他们还排除了一种增加NF-kB活性的酶。在NF-kB活性较低的情况下，肿瘤生长缓慢，小鼠的寿命明显长于不使用NF-kB活性的小鼠。但是，尽管这些基因实验证明了NF-kB在多形胶质母细胞瘤中的作用，但它们在人类中并不是一种可行的治疗方法。

维尔玛说:“因此我们提出了一个问题:如何利用药理学而不是遗传学来操纵这个系统。”

长期以来，科学家们一直怀疑多形性胶质母细胞瘤在手术后恢复得如此之快的一个原因是所谓的肿瘤微环境。换句话说，肿瘤改变其周围环境(附近组织)，使癌细胞更容易生长，维尔马解释说。

Verma和他的同事没有使用基因工具，而是试图用一种同样改变肿瘤微环境的方法来治疗脑肿瘤。科学家们给老鼠喂食一种叫做NBD的肽，当NF-kB被细胞因子(免疫系统产生的蛋白质)触发时，这种肽会阻止NF-kB的活性。NBD多肽可轻易穿越中枢神经系统，成功穿透成胶质母细胞瘤肿瘤细胞。与没有接受NBD肽的小鼠相比，接受NBD肽的小鼠的典型生存时间增加了一倍。

维尔马说:“我们可以将不接受治疗的生存时间从一个月延长到接受治疗的三个月。”“这大大延长了老鼠的预期寿命，尤其是考虑到一只老鼠只能活两年。”“然而，虽然NBD肽可以抑制肿瘤，但这种肽治疗最终会导致毒性，很可能在肝脏中。”因此，研究人员探索了另一种减缓NF-kB活性的策略。

抑制NF-kB的活性可能很棘手，因为NF-kB有许多重要的作用:它在细胞的许多其他功能中帮助调节细胞的生存、炎症和免疫。

“最终的目标是阻断NF-kB，但是因为它开启了许多基因——至少100个——我们的目标是找到少数直接影响肿瘤生长的基因，”Verma说。“这样我们就可以在治疗上更有选择性。”

索尔克的科学家们追踪了哪些基因受到NF-kB的影响，并发现了一种名为Timp1的基因，这种基因此前曾被认为与肺癌有关。在治疗中靶向Timp1基因也能减缓肿瘤生长，延长小鼠几个月的生存时间。

“在未来，我们希望专注于降低抗nf - kb药物毒性的方法，”Friedmann-Morvinski说。“我们可以通过将这些药物特异性靶向肿瘤，或通过识别NF-kB通路的下游靶点(如Timp1)来延长生存期。”“进一步的实验可能会确定以安全但有效的方式靶向NF-kB活性的治疗方法。”

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