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阿尔茨海默氏症危险基因的新机制被发现

2019-01-11 17:30:06 • 来源：

几十年来，科学家们已经知道，拥有两个载脂蛋白E4 (ApoE4)基因副本的人在65岁时比其他人更容易患老年痴呆症。现在，索尔克研究所的研究人员发现了ApoE4和阿尔茨海默氏症相关的蛋白质积累之间的新联系，这为额外的ApoE4是如何引起这种疾病提供了可能的生物化学解释。

Salk教授、Salk克莱顿基金会肽生物学实验室Frederik Paulsen博士主席Alan Saghatelian说:“总的来说，我们发现了一种非常不同的方式来思考阿尔茨海默氏症中的蛋白质可能如何被调节。”他们的发现发表在2016年8月的《美国化学学会杂志》(Journal of the American Chemical Society)上，强调了研究与阿尔茨海默氏症没有传统关联的基因和蛋白质对理解该病的重要性。

晚发性阿尔茨海默氏症(Late-onset Alzheimer 's disease)是一种发生在65岁以上人群中的疾病，对500多万美国人有过度影响，其特征是渐进性记忆丧失和痴呆。科学家们对其原因提出了各种各样的假说，包括一种叫做-淀粉样斑块的蛋白质簇的积累和大脑中的tau蛋白缠结。

载脂蛋白E有三个版本或变体，称为ApoE2、ApoE3和ApoE4。所有ApoE蛋白都有相同的正常功能:携带脂肪、胆固醇和维生素到全身，包括大脑。虽然ApoE2具有保护作用，而ApoE3似乎没有作用，但ApoE4的突变是一种公认的晚发性阿尔茨海默病的遗传风险因素。之前的研究表明，ApoE4可能会影响大脑清除-淀粉样蛋白的方式，但是在分子水平上发生了什么还不清楚。

Saghatelian说:“ApoE4是晚发性阿尔茨海默病最具预测性的基因变化，但是没有人真正理解分子水平上发生了什么。”然而，科学家此前已经发现了ApoE4降解方式可能与其他变体不同的线索，但是导致ApoE4降解的蛋白质还不为人知。

为了找到降解ApoE4的蛋白质，Saghatelian和论文第一作者、研究助理钱初(Qian Chu)对组织进行了筛选，寻找潜在的嫌疑人，并将注意力集中在一种叫做高温需求丝氨酸肽酶A1 (HtrA1)的酶上。

当他们比较HtrA1如何降解ApoE4和ApoE3时，他们发现酶处理的ApoE4比ApoE3多，将ApoE4咀嚼成更小、更不稳定的片段。研究人员证实了分离蛋白和人类细胞的观察结果。这一发现表明，ApoE4患者的脑细胞中ApoE的总量可能更少——更多的是这种蛋白质的分解产物。

Saghatelian说:“有一种观点认为ApoE4分解产物可能是有毒的。”“现在，知道了分解它的酶，我们就有了一种方法来验证这个想法。”

但ApoE4患者的阿尔茨海默病并不仅仅是ApoE全长缺失或其片段增加所致。Saghatelian和Chu还发现，由于apoe4与htra1结合得非常好，它可以阻止酶分解tau蛋白，而tau蛋白是导致老年痴呆症的tau蛋白缠结的原因。

Saghatelian说:“人们认为tau蛋白或淀粉样蛋白是导致阿尔茨海默氏症的原因，但这表明我们需要从更广泛的角度考虑可能通过生化途径影响tau蛋白或淀粉样蛋白的蛋白质。”

在研究人员确定HtrA1是ApoE4和人类阿尔茨海默病之间的联系之前，这些结果需要在动物研究中进行测试和确认。但是如果他们的观点是正确的，他们就能更好地理解这种疾病和潜在的新的治疗策略。

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