研究人员揭示了流行的血压药物目标的活跃状态结构

研究人员对一项令人满意的结论进行了长期探索，研究了血管紧张素II1型受体的活性状态结构，该受体是广泛处方药物调节血压和肾功能的靶点。

该研究于1月10日在线发表于Cell，由哈佛医学院Blavatnik研究所的研究人员和杜克大学医学中心的同事进行。

当激素血管紧张素附着于该受体时，它会使血管收缩以升高血压并刺激肾上腺以保留肾脏中的盐。据估计，美国有5%的成年人服用血管紧张素II受体阻滞剂来降低血压，治疗心力衰竭或预防肾功能衰竭或中风。

尽管受体在体内具有关键作用，并且作为药物目标受到欢迎，但研究人员仍在努力回答这个问题：它是如何激活的?

“数百万人服用能够改变这种受体的药物，并且已经进行了彻底的研究，但由于技术的限制，人们无法看到它打开时的样子，”生物化学副教授Andrew Kruse说。 HMS的分子药理学和杜克大学的Robert Lefkowitz的论文的共同高级作者。

“我们的研究提供了一个框架，用于解释多年来收集的关于受体功能的大量数据，帮助将不同的部分转化为单一的连贯模型，”Kruse说。

这些新发现还提供了关于如何开发可以高度控制的方式激活而不是阻断血管紧张素II受体或其他受体的药物的线索。

扭动和喊叫

与嵌入细胞膜中的许多蛋白质一样，血管紧张素II受体根据其是否无活性或与一种蛋白质相互作用而扭曲成不同的形状。

想要研究特定形状或构象的受体的研究人员经常试图产生具有互补形状的抗体，该抗体仍能保持受体。然后他们可以将其结晶，用X射线轰击它并将得到的图像转换成3D原子结构。

Lefkowitz的小组尝试了标准策略 - 接种美洲驼以刺激其免疫系统产生所需的抗体 - 但每次尝试都被证明是不成功的。

“受体会在所有这些不同构象之间翻转，”Lefkowitz说。“我们尝试了至少六年的时间来开发一种可以稳定它的抗体，而且我们每次都失败了。”

由Kruse实验室在2018年开发的工具提供了关键。研究人员使用酵母代替美洲驼，生成了一个由5亿个人工纳米抗体(小抗体)组成的库，以帮助结构生物学家。

其中一个纳米体完全符合Lefkowitz的需要。

“安德鲁的新技术，加上大量艰苦的合作努力，终于使之成为可能，”他说。

“这是一个良好合作的例子，我们每个人都提供了独特的东西，”Kruse同意道。“我们提供了我们的纳米抗体库以及结晶G蛋白偶联受体(如血管紧张素II受体)的专业知识，而Lefkowitz实验室则在受体生物化学和药理学方面发挥了优势。”

Kruse实验室的博士后研究员，该论文的共同第一作者Conor McMahon，以及Lefkowitz实验室的Laura Wingler和Dean Staus补充说：“这证明了我们的纳米人库的实用性，看到它特别令人兴奋在美洲驼免疫接种不成功的情况下取得成功。“

细节透露

捕获受体错综复杂的晶体结构揭示了它如何与血管紧张素结合，细胞外部受体部分的变化如何触发细胞内部的变化等等。

“与我们之前见过的相比，许多构象变化都是独一无二的，”克鲁斯说。

Kruse和团队也希望这项研究有助于提供一条回答有关神秘现象的问题的途径，这种神秘现象被称为偏倚激动，其中一种与受体结合的蛋白质优先激活一种途径，而不是同等激活两种或多种途径。

该研究得到了美国国立卫生研究院(授予R01HL16037和5DP5OD021345)，杜克大学曼德尔高血压和动脉粥样硬化中心，Vallee基金会和史密斯家庭基金会的支持。Lefkowitz是霍华德休斯医学研究所的调查员。

Lefkowitz是Trevena，Inc。的创始人和股东，也是Lexicon Pharmaceuticals的董事。Kruse是Ab Initio Biotherapeutics，Inc。的创始人。

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