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科学家设计的蛋白质可以刺激抗癌的T细胞

2019-01-10 16:00:02 • 来源：

位于西雅图的威斯康星大学医学院蛋白质设计研究所(IPD)的科学家创造了一种新的蛋白质，模仿关键免疫调节蛋白白细胞介素2(IL-2)的作用。IL-2是一种有效的抗癌药物，是治疗自身免疫性疾病的有效方法，但其毒副作用限制了其临床应用价值。

科学家设计的蛋白质可以刺激抗癌的T细胞

在1月10日出版的“ 自然 ”杂志的一篇论文中，研究人员报告说，他们利用计算机程序设计了一种蛋白质，这种蛋白质在动物模型中具有与天然存在的IL-相同的刺激抗癌T细胞的能力。 2，但不会引发有害的副作用。

研究人员表示，这项成就开辟了设计基于蛋白质的治疗癌症，自身免疫性疾病和其他疾病的新方法。

这种新蛋白质被称为Neo-2/15，因为除了模仿IL-2的作用外，该蛋白质还可以模拟另一种白细胞介素IL-15的作用，IL-15正在作为另一种可能的抗癌免疫疗法进行研究。

“人们已经尝试了30年来改变IL-2以使其更安全和更有效，但由于天然存在的蛋白质往往不是很稳定，这已被证明是非常难以做到的，”该论文的第一作者说。 ，IPD生物化学家Daniel-Adriano Silva。“Neo-2/15非常小而且非常稳定。因为我们从零开始设计它，我们了解它的所有部件，我们可以继续改进它，使它更加稳定和活跃。”

“Neo-2/15具有至少与天然存在的IL-2一样好或更好的治疗特性，但计算机设计的毒性要小得多，”另一位主要作者，内科医师Umut Ulge说。 IPD生物化学家。

IL-2已被用作癌症患者的最后治疗方法，没有其他治疗选择。对于一些患有晚期黑色素瘤或肾细胞癌的患者，IL-2可以达到高达7%的治愈率。然而，它的使用是有限的，因为它只能安全​​地给予最健康的患者，并且只能在专业医疗中心的重症监护室中使用。

IL-2通过与细胞表面上的受体结合而作用于两种免疫细胞。IL-2对细胞行为的影响在很大程度上取决于这些受体相互作用的数量和性质。天然IL-2可以激活具有负责抗肿瘤活性的β和γ受体的细胞，这正是患者想要的。然而，天然IL-2优先结合另一种除β受体和γ受体外还具有α受体的免疫细胞。这些细胞会引起严重毒副作用和免疫抑制等灾难性副作用。迄今为止，所有批准的IL-2疗法都不幸地引起这些脱靶细胞的优先活化。

然而，新蛋白质不优先与有害细胞结合。这种新分子能够激活靶向抗肿瘤细胞，而不会优先激活负责毒性和免疫抑制的脱靶细胞。

研究结果表明，从头开始设计蛋白质可以使生物优质分子具有增强的治疗特性，对几乎任何结构已知或可预测的生物分子具有较小的副作用，首席研究员兼研究所所长David Baker说。他是威斯康星大学医学院生物化学教授和霍华德休斯医学研究所的研究员。

为了设计一种不会引起这些副作用的抗癌蛋白，研究人员使用了Baker实验室开发的名为Rosetta的计算机程序。使用Rosetta，研究人员设计他们的蛋白质具有结合并激活IL-2受体β和γ的表面，但不是IL-2受体α，后者是有害细胞的一部分。

首先，研究人员设计了紧凑型蛋白质作为支架，用于将两个结合位点保持在适当的位置。然后他们优化了最佳支架的氨基酸序列。这种努力导致最终的紧密蛋白质与天然IL-2完全不同。在实验室和动物模型中，它紧密结合IL-2受体β和γ，激活抗癌免疫细胞，并减缓肿瘤生长。由于设计的蛋白质没有α受体的结合位点，因此有效剂量的Neo-2/15不会引起毒副作用。

其他主要作者包括IPD的Shawn Yu和约翰霍普金斯大学化学与生物分子工程系的Jamie Spangler。

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