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电子显微镜为微小病毒的治疗提供了新的视角

2019-01-08 21:21:19 • 来源：

这种被称为低温电子显微镜(cryo-EM)的成像方法使研究人员能够以前所未有的细节水平来观察生物分子的形状。现在，由索尔克研究所和佛罗里达大学的研究人员领导的一个研究小组报告了他们如何使用低温电子显微镜来显示一种名为AAV2的病毒的结构，从而提高了该技术的能力和该病毒作为基因治疗载体的潜力。

电子显微镜为微小病毒的治疗提供了新的视角

索尔克大学的助理教授、结构生物学家、该研究的共同高级作者德米特里·吕姆基斯说:“说这是该领域迄今为止取得的最好的低温电子显微镜结构之一，这并不夸张。”“我们应用了许多以前只在理论上描述过的不同程序。我们第一次通过实验证明，它们可以显著提高这种成像的质量。

研究人员利用几项技术进步创建了AAV2(腺相关病毒血清型2的缩写)变体的三维表示，其分辨率比以往任何时候都要高得多。这项研究发表在2018年9月7日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。该研究正在推进低温电子显微镜的方法应用，同时也有助于开发更好的基因疗法，包括治疗某些遗传性失明、血友病和神经系统疾病。

低温电子显微镜让研究人员得以窥探微小结构的内部运作，并正在改变我们对生物分子及其机制的理解。在目前的工作中，作者证明了该技术确实能够达到分辨率，几乎可以达到单个原子的水平。它还使研究人员能够获得整个蛋白质复合物的结构，而不仅仅是蛋白质的一部分。

在这项新的研究中，索尔克的研究人员集中研究了AAV2病毒的一种变体，这种变体的一种氨基酸发生了特殊的变化。这个版本很有趣，因为它比其他一些AAVs的传染性更低，并且正在研究它在病毒生命周期中的重要意义。这项新研究揭示了包裹DNA的病毒门户的关键变化，从而为它与其他病毒的不同之处提供了结构性解释。

这类研究将为基因治疗的应用提供信息，在这种应用中，一种疾病的纠正基因被携带在病毒中，病毒将该基因传递给细胞。目前正在研究基因治疗由单个突变引起的许多疾病，包括Leber先天性黑内障、Duchenne肌营养不良、镰状细胞性贫血、交界性大疱性表皮松解和血友病等。

“最终，这类研究对于理解这些不同病毒及其感染的细胞类型之间的相互作用具有重要意义，”该研究的第一作者之一、Lyumkis实验室的研究助理Sriram Aiyer说。“这对于进一步了解人类免疫系统及其如何识别病毒非常重要。”

主任教授画眉鸟类Agbandje-McKenna佛罗里达大学结构生物学中心和报纸的文章的第二作者,补充说,“这项技术将成为发展特别重要更清楚的了解这些病毒与人体免疫系统交互,这是剩余的一个主要障碍,利用这些病毒在基因治疗应用程序。”

AAV2的尺寸和形状使其成为当前低温电镜分析的理想材料。Lyumkis说:“由于这种病毒具有高度的对称性，它给了我们更多的实惠。”“我们能够获得60倍以上的信息，这使我们能够应用新的计算技术，更好地重建分子，这将扩展到许多未来的高分辨率低温电子显微镜实验。”

Lyumkis说，这项研究中展示的数据生成技术表明，使用较低电压的显微镜来推断研究结果是可能的。在未来，这将使研究人员能够使用成本更低的新型低温电子显微镜。“低温电子显微镜非常昂贵，目前没有多少机构拥有它们。这些发现将有助于向几乎所有从事结构生物学研究的学术机构开放这一领域，”他指出。

论文中的其他研究人员是哥伦比亚大学的谭永子;佛罗里达大学的Mario Mietzsch, Joshua A. Hull和Robert McKenna;来自北卡罗来纳大学教堂山分校的乔舒亚·格里格和r·裘德·萨穆斯基;加州大学圣地亚哥分校的蒂莫西s贝克(Timothy S. Baker)。

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