癌症抵抗治疗的两种方式实际上是相互联系的其中一种激活另一种
在癌症中靶向BRAF和MEK的药物在治疗携带BRAF基因突变的黑素瘤子集方面显示出前景,但通常会出现耐药性,从而逆转这些药物的益处并限制患者的生存。研究表明肿瘤有两种常见的抵抗这种方法的方法。
到目前为止,这些抗性机制被认为是分开的,但宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的一项新研究首次表明它们实际上是通过一种新发现的称为ER易位的过程联系起来的。机制导致连锁反应,激活第二个。此外,由于已经存在可以阻断ER易位的一些步骤的药物,这一发现可能为克服耐药性的新方法打开了大门。研究人员今天在癌症发现中发表了他们的发现
BRAF突变发生在称为MAPK的遗传途径中,并且已知它们驱动黑素瘤中的肿瘤生长。这种突变通常以BRAF抑制剂的组合以及称为MEK抑制剂的药物为目标。这些阻断ERK,它是MAPK途径中的重要蛋白质。这种组合导致黑色素瘤的反应率更高,但耐药性很常见。阻力的第一个常见机制是ERK找到一种重新激活自身的方法,绕过抑制剂的预期影响。第二种常见的抗性机制称为自噬 - 癌细胞通过这种机制回收自身的部分以便存活。
“在这项研究中,我们不仅确定了ERK如何重新激活,而且还认为这种重新激活实际上会增加自噬,”该研究的资深作者Ravi K.Amaravadi医学博士说,他是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院血液肿瘤学副教授和艾布拉姆森癌症中心癌症治疗项目的联合负责人。
研究人员发现,当黑素瘤细胞暴露于BRAF和MEK抑制剂时,MAPK途径中的蛋白质 - 包括ERK - 从称为细胞质的细胞的一部分转移到另一种叫做内胚层网(ER)的细胞。研究人员将这一运动称为“ER易位”,他们发现它是ERK再激活所必需的,然后会增加自噬。因此,这项工作将对这些治疗的两种最常见的抗性机制ERK再激活和自噬联系在一起,形成由ER易位控制的统一途径。
“据我们所知,这是有史以来第一次有人表明,MAPK蛋白的ER易位是导致耐药性的调节过程,这是该领域的主要概念进展,”该研究的主要作者Rani Ojha博士说。 ,Amaravadi实验室的博士后研究员。
研究人员指出,由于已经存在靶向治疗以抑制控制ER易位的受调节过程的个体元素,因此有可能开发出能够阻断ERK再激活和自噬的组合疗法,从而使更多患者受益。
Constantinos Koumenis博士,Richard H. Chamberlain肿瘤学研究教授和艾布拉姆森癌症中心翻译研究副主任,他的实验室为这项工作做出了重大贡献。
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