RNA校对错误驱动一组自身免疫性疾病
Scripps Research的一个研究小组发现了一组罕见的自身免疫性疾病的分子原因,其中免疫系统攻击人体自身的健康细胞。
这项发现于12月18日在Nature Communications上发表,它提高了人们对蛋白质在几种自身免疫性疾病中的作用的认识,包括Singleton-Merten综合征(SMS),Aicardi-Goutières综合征,家族性冻疮狼疮,蛋白酶体相关的自身炎症综合征以及许多其他涉及不当的自身免疫性疾病。 Scripps Research佛罗里达校区分子医学系教授兼联合主席Patrick Griffin博士说,他对干扰素有一定的刺激作用。
干扰素是我们防治病原体前线的关键组成部分。干扰素之所以得名,是因为它确实干扰了病毒复制自身的能力。免疫系统依赖于称为RIG-I的基因,维基酸诱导基因-I的缩写,用于在遇到某些病毒标记时发出干扰素的信号。RIG-I必须确定这些标记是外来的还是来自它自己的身体。科学家们精确地证明了分子校对系统中的错误如何导致混乱并产生失控的干扰素信号,从而引发自身免疫性疾病的发展。
“我们发现的RIG-I介导的RNA校对的这种失调的分子机制可能有助于我们理解和治疗SMS和其他自身免疫性疾病,”博士助理杰杰博士说,他是该研究的第一作者和共同作者。
美国国立卫生研究院估计有超过2000万美国人患有自身免疫性疾病。它们包括类风湿性关节炎,牛皮癣,炎症性肠病,多发性硬化症,狼疮,1型糖尿病以及其他许多疾病。对于这种疾病,很少有安全有效的治疗方法,主要是因为对它们如何产生和持续的了解很少。
这对于SMS来说是如此,这种情况非常罕见,只有少数病例在医学文献中有所描述。患者在儿童早期开始出现严重的骨骼,心脏,肌肉和皮肤问题,这主要是由于过度活跃的免疫系统引起的慢性炎症。科学家的目的是了解两个与SMS相关的RIG-I突变如何最终触发自身免疫。
大多数病毒都有由核糖核酸或RNA组成的基因,这是一种密切的DNA化学表亲。RIG-I作为病毒RNA的早期预警检测器,能够触发广泛的抗病毒免疫反应,包括干扰素释放。科学家们发现RIG-I突变导致传感器蛋白即使遇到非病毒的“自身”RNA也会激活。该研究的目的是发现这种情况的分子细节。
RIG-I是一种具有柔性元素的大蛋白质,因此很难用标准技术进行研究。但格里芬已经帮助开创了一种名为氢 - 氘交换质谱(HDX-MS)的先进技术,该技术使科学家能够分析这些蛋白质的结构和动力学。对于这项研究,他和他的团队将HDX-MS应用于正常和突变的RIG-I,并且基本上解决了这些突变如何导致自我和病毒RNA之间的区分失败的谜团。
科学家已经知道RIG-I有一个特定的部分,它主要覆盖和隐藏。当RIG-I遇到并识别病毒RNA时,该片段应该短暂地开放,因此可用于结合另一种称为MAVS的蛋白质,这是一种触发免疫反应的事件。Griffin及其同事发现,两种短链接的突变,以微妙的不同方式,导致RIG-I的这一关键部分被卡住 - 使其更有可能与MAVS结合并引发免疫反应。
科学家现在正在利用他们的数据试图寻找一种靶向突变体RIG-I的方法,以阻止其对MAVS的不适当信号,从而减轻其引起的自身免疫。
Griffin说,这种对RIG-I功能障碍的新的详细了解不仅可以提供对更常见的自身免疫性疾病起源的见解,它还阐明了RIG-I如何正常检测病毒,这一发现可能有助于开发新的抗病毒药物。
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