取消静音大的沉默基因可以让细菌产生新的分子

根据发表在“ 自然 - 化学生物学 ”杂志上的一项研究，伊利诺伊大学的研究人员通过诱导抑制链霉菌细菌抑制未表达的沉默基因，为新天然产物开辟了几个大基因簇。

研究人员表示，由于许多抗生素，抗癌药物和其他药物来源于链霉菌中易于表达的基因，因此研究人员希望，以前未在实验室中表达过的基因消除不足会产生额外的候选药物。领导与化学与生物分子工程教授赵惠民。

“有很多未被发现的天然产物在基因组中没有表现出来。我们认为它们是细胞的暗物质，”赵说。“抗微生物抗性已成为一项全球性挑战，因此显然迫切需要有助于发现新型天然产物的工具。在这项工作中，我们通过激活以前未曾探索过的沉默基因簇来发现新化合物。”

研究人员之前展示了一种使用CRISPR技术激活小型沉默基因簇的技术。然而，大的沉默基因簇仍然难以取消静音。这些较大的基因对赵氏组非常感兴趣，因为其中许多基因的序列与编码现有抗生素类别的区域相似，如四环素。

为了解开最感兴趣的大基因簇，赵的小组创建了他们想要表达的DNA片段的克隆，并将它们注入细菌中，希望能够吸走阻止基因表达的阻遏物分子。他们称这些克隆为转录因子诱饵。

“其他人已经在哺乳动物细胞中使用这种类似的诱饵用于治疗应用，但我们首次在这里展示它可以通过激活细菌中的沉默基因来用于药物发现，”负责卡尔伊利诺伊州的赵说。医学院，Carl R. Woese基因组生物学研究所和伊利诺伊州先进生物能源和生物产品创新中心。

为了证明他们编码的分子是被表达的，研究人员首先在两个合成天然产物的已知基因簇上测试了诱饵方法。接下来，他们为之前未开发过的八个沉默基因簇创建了诱饵。在用诱饵注射的细菌中，表达了目标沉默基因，研究人员收获了新产品。

“我们看到这种方法适用于难以通过其他方法定位的大型集群，”赵说。“它的优点还在于它不会干扰基因组;它只是将阻遏物拉走。然后基因从天然DNA中自然表达出来。”

在寻找候选药物时，需要对每种产品进行分离，然后进行研究以确定其作用。研究人员在生产的8种新分子中纯化并确定了两种分子的结构，并在研究中详细描述了这种分子 - 一种新型的恶唑，一种常用于药物的分子。

研究人员接下来计划对八种化合物中的其余化合物进行表征，并运行各种检测方法，以确定它们是否具有抗微生物，抗真菌，抗癌或其他生物活性。

赵氏小组还计划应用诱饵技术探索链霉菌和其他细菌和真菌中感兴趣的更沉默的生物合成基因簇，以寻找更多未被发现的天然产物。赵说，欢迎其他研究小组将这项技术用于他们正在探索的基因簇。

“原理是一样的，假设基因表达被转录因子抑制，我们只需要通过使用诱饵DNA片段释放该表达，”赵说。

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