早在3个月大的时候，患有严重癫痫症状的婴儿Dravet综合征开始出现惊厥性癫痫发作，在此期间他们的手臂和腿部反复痉挛。当他们成为幼儿时，另一种类型的癫痫发作开始出现。这些癫痫发作不会引起明显的抽搐，但会破坏意识，每天可发生50次以上。对于检测和难以治疗的挑战，这些非惊厥性癫痫发作常常被父母和医生忽视。

最近发表在“ 细胞报道 ”杂志上的一项研究表明，这种沉默发作在Dravet综合征的小鼠模型中，并确定了可以阻止它们的大脑区域。

“我们能够确定导致癫痫发作的大脑中的确切位置，”该研究的资深作者，格拉德斯通研究所助理研究员Jeanne Paz博士说。“这一发现使我们能够开发出两种新的策略来预防模拟Dravet综合征的小鼠非痉挛性癫痫发作。”

通过与加州大学旧金山分校儿科癫痫学家Maria Roberta Cilio博士合作，Paz证实她的发现可能与人类状况有关。

“如果我们能成功消除Dravet综合征患儿的非惊厥性癫痫发作，我们就可以显着提高他们的生活质量，”加州大学旧金山分校儿科癫痫中心研究主任Cilio说。“我们终于可以为他们提供充分发挥潜力的最佳条件。”

10名Dravet综合征患者中有近8名患有基因突变，导致发育迟缓和癫痫发作，甚至可导致猝死。受影响的儿童也有认知缺陷，睡眠困难和自闭症样行为。

识别罪魁祸首

神经元是高度专业化的脑细胞，它们相互发送信号，形成复杂的网络，实现基本和高级脑功能。当神经元“发射”时，它释放一个携带接收细胞指令的信号。虽然兴奋性细胞指示下一个细胞采取行动，但抑制性细胞发送信号以抑制接收细胞的活动。当兴奋性细胞功能过强或抑制性细胞功能过弱时，就会引起癫痫发作 - 这两种情况都会导致大脑中过多细胞同时兴奋。

以前的动物研究表明，当抑制细胞在称为大脑皮层的大脑区域中没有足够的活性时，会引起惊厥性癫痫发作。从那时起，科学领域一直致力于寻找能够增强这些细胞功能的治疗方法。

另一方面，Paz和她的实验室研究了大脑的不同区域：丘脑。该区域在认知，睡眠，注意力和意识中起着重要作用。

“所有这些因素在Dravet综合征患者中的改变方式不太可能仅由大脑皮层的变化引起，”Paz解释说，他也是加州大学旧金山分校的神经学助理教授。“我们想看看这个大脑区域会发生什么，以及在这种综合症的情况下它的细胞可能会如何改变。”

研究人员预计丘脑中的抑制性细胞活性较低，与大脑皮质中的相似。令人惊讶的是，他们看到的恰恰相反

“我们发现丘脑中的抑制细胞在Dravet综合征小鼠模型中非常活跃，”该研究的主要作者之一，Paz实验室的前博士后学者Stefanie Ritter-Makinson博士说。

Ritter-Makinson与其他主要作者Alexandra Clemente-Perez博士密切合作，使用脑电图或EEG记录脑电波并检测Dravet综合征小鼠脑活动异常。他们还观察到这些非惊厥性癫痫发作比痉挛性癫痫发作频繁得多，在一些小鼠中每天发生数百次。

就在Paz与年幼儿童遗传性癫痫诊断和治疗专家Cilio接触时，确认人类患者的癫痫发作相同。

“玛丽亚·罗伯塔证实，她目睹了患者癫痫发作的相同类型，并与我们分享了一些人类脑电图记录，”帕兹说。“我们并排比较了人类和鼠标的记录，我们惊讶地发现它们的匹配程度如何。我们感到鼓舞的是，我们的工作可以转化为真实的人，所以我们继续寻找阻止癫痫发作的方法。”

减少癫痫发作的两种策略

在某些情况下，非惊厥性癫痫发作被称为“非典型失神发作”。非典型，因为它们持续时间更长 - 平均10至​​30秒 - 比典型的失神癫痫患儿更长。缺席，因为患者看起来好像在攻击期间精神上缺席，因为他们失去意识但没有崩溃。Paz将这些癫痫发作称为“沉默”，因为如果没有脑电图记录，它们就会被忽视。

当一个孩子正在经历癫痫发作时，她或他似乎心不在焉，茫然地盯着太空。这可以被视为孩子没有注意，但在日常生活中会产生许多不利影响。

“想象一下，在我说话的时候，你有几个20秒的空白;你会对我所说的内容有所了解，但你不会理解所有这些，”Cilio解释道。“虽然它们可能不像惊厥一样戏剧性，但这些中断可能会在一天中定期发生，因此它们会严重影响学习。”

与其他类型的癫痫发作相比，Dravet综合征患者的非惊厥性癫痫发作特别难以治疗。即使是最新的治疗方法也无法有效预防或阻止它们。例如，基于大麻的药物(Cilio是其中的领导者)可以减少惊厥发作的次数，但对静默癫痫发作的频率几乎没有影响。

在这项新研究中，Paz确定了两种阻止小鼠非惊厥性癫痫发作的方法。

首先，她和她的团队使用光遗传学操纵小鼠大脑中特定神经元的活动，这种方法可以用激光控制神经元的活动。他们开发了检测癫痫发作的方法，并在检测后迅速改变丘脑中神经元的活动以阻止癫痫发作。

“这种方法使我们能够确定在Dravet综合征模型中启动和中止非惊厥性癫痫发作所需的特定细胞和大脑活动，”Paz说。“过去很难做到这一点，因为癫痫发作涉及一个非常庞大的细胞网络，可以在几毫秒内发出大脑周围的信号。因此，我们必须立即在其原产地检测它们。 “

光遗传学不能用于人类，因此Paz寻找可以达到相同结果的药物。她发现一种名为EBIO1的药物减少了丘脑中抑制细胞的放电。当Dravet模型小鼠用这种药物治疗时，它们的癫痫发作明显减少，在某些情况下甚至停止。

“非常令人兴奋的是，FDA批准的药物已经存在，针对我们发现的非痉挛性癫痫发作的大脑活动，”Paz说。“据我们所知，它从未被用于癫痫，但当它用于运动障碍的临床试验时，没有报道任何副作用。”

当一种药物已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于安全时，它可以更快地提供给患者。

短期和未来机会

Paz及其团队的研究发现了一种通过对丘脑的作用治疗非惊厥性癫痫发作的药物，并且可以解释为什么不能降低丘脑活性的抗癫痫药物不能有效阻止这些癫痫发作。

“珍妮的工作确定了大脑中用于治疗Dravet综合征的全新目标区域，”Cilio说。“她的研究是真实转化工作的一个例子，基础研究工作可以直接影响临床患者。”

“我们尝试了两种不同的方法，”Paz说，“光遗传学可能成为未来的一种选择，而这种药物可以很快提供给人类患者。” “当我最近在美国癫痫学会上发表我的研究结果时，一些医生表达了对在临床上测试这种FDA批准的药物的浓厚兴趣。”

帕兹补充道，“希望这对这些孩子来说会改变生活。”