Proteus是希腊神话中的海神，可以改变自己的形状，以改善自己的命运。患有以他的名字命名的综合症的人并不那么幸运，他们的困境的原因一直是神秘的，因为这种疾病可能使人衰弱。这是一种奇怪的遗传疾病，从未遗传过; 每个人似乎都有一个新的突变。此外，遗传缺陷仅在一些患者的细胞中发现，而其他组织在遗传上正常且健康，遗传学家称之为镶嵌现象。

然而，NHGRI的基因组月度进展选择提供了答案 - 而且令人震惊：变形虫综合症是由人类基因组中30亿个碱基对中单个碱基对的自发变化引起的，这些碱基对发生在单个细胞中。发育胚胎。疾病的严重程度 - 患者之间差异很大 - 取决于胚胎发育期间何时发生突变以及在哪个细胞中。

“值得注意的是，每个患者都有完全相同的突变，”NHGRI遗传疾病研究处主任，该研究的高级研究员，Leslie Biesecker在2011年7月27日发表的“新英格兰医学杂志 ”报道[nejm] .ORG。这种突变在普通人或正常组织中未见变形虫，但它确实在某些类型的肿瘤中发生，作为驱动癌症特征的细胞生长的第二突变。

尽管具有突变的婴儿在出生时看起来是正常的，但是该综合征导致受影响个体的身体部分变得越来越大，扭曲形状和正常运作的能力。患者的症状范围从手指上的微小过度生长到有时需要截肢的大量肢体过度生长，Biesecker博士说，他一直在寻找这种病症超过十五年。也许最极端的受害者，可能是最着名的，可能是19世纪的英国人约瑟夫·梅里克。他获得了名人，因为他广泛的过度生长畸形使他在人类新奇的展览中被展示为象人，后来在舞台和电影中庆祝。研究人员希望测试Merrick骨骼中的DNA，这些骨骼已保存在皇家伦敦医院的博物馆中。

该解决方案需要美国国立卫生研究院(NIH)的两个独特功能：Biesecker博士可以在NIH临床中心治疗Proteus患者，这是一家独特的研究医院，其中组织过度生长的外科手术管理允许NIH创建一个Proteus样本组织库用于分析。随着基因组测序技术的进步，Biesecker博士与NIH内部测序中心的合作者一起进行全基因组测序，这是一种通过比较Proteus序列与正常基因组来分析基因组中所有蛋白质编码部分的技术。

结果：美国国立卫生研究院和其他合作者发现，一种名为AKT1的基因中的单碱基对变化是导致这种疾病的原因。

相比之下，其他遗传性疾病可以由单个基因的突变引起，但在不同患者中看到的单个基因内可能有数百个不同的突变，它们通常会导致相同的情况; 例如，囊性纤维化总是由称为CTFR的基因突变引起，但自1989年以来已发现超过900种不同的CTFR突变。

DNA测序领域的快速发展使得这样的发现成为可能，并且在这方面有一些着名的出版物，一个在七月，一个在六月。

7月出版的“ 自然 ”杂志描述了新的Ion Torrent测序平台来自Life Technologies(加利福尼亚州卡尔斯巴德)的[nature.com]，与其他目前可用的测序平台不同，它非常新颖，因为它不涉及使用光来检测DNA。相反，Ion Torrent使用半导体来检测测序反应过程中释放的氢离子。Ion Torrent团队计划利用半导体的特性及其可扩展性。这种可扩展性使得计算机芯片变得越来越小，同时变得越来越强大，导致计算能力大约每两年以相同的成本翻倍，这一特征被称为“摩尔定律”，仅次于戈登摩尔是芯片制造商英特尔(加利福尼亚州圣克拉拉)的联合创始人之一。在一个很好的公关活动中，

从6月份开始的第二次测序开发包含了哈佛大学谢尼小组的DNA测序领域令人兴奋的发展，发表在Nature Methods [nature.com] 期刊上。他们的工作结合了两种不同测序方法的优势，并有可能实现更快，更便宜的DNA测序。

今天的大多数测序方法涉及所谓的合成测序; 使用DNA聚合酶复制DNA链，并且在制备拷贝时，测序者记录沿着链的每个位置添加四个核苷酸(A，C，T或G)中的哪一个。检测通常以两种方式之一进行：焦磷酸测序或基于荧光的测定。

每种检测策略都有其优点和缺点。焦磷酸测序涉及依次将每种碱(A，C，T和G)一次一个地添加到反应混合物中。如果添加的碱基(假设它是A)被掺入到正在生长的DNA链中，则检测到核苷酸中焦磷酸盐的释放，并记录该字母对序列的添加。(传统的焦磷酸测序使用生物发光酶，在检测焦磷酸盐时发出光，但在Ion Torrent的情况下，半导体检测氢离子的释放并且不使用任何基于光的检测)。然后洗掉过量的As，并依次用下一个核苷酸重复该过程(例如，Cs，然后是Ts，最后是Gs)。比色测序使用未修饰的DNA碱基，但信号输出低于基于荧光的方法，

另一方面，基于荧光的测序更灵敏(由于那些更亮的荧光分子)，使用更少的DNA模板，并提供更高的通量，但反应时间更长，合成中使用的核苷酸碱基必须是经过特殊修改，每个都附着一个荧光分子，当碱基结合到生长中的DNA链中时，它们被释放出来(每个不同的碱基都有不同的颜色，因此机器可以检测出As，Ts，Cs和Gs之间的差异)。

谢博士的方法涉及特殊修饰的核苷酸，称为末端磷酸标记的荧光核苷酸(TPLFN)。TPLNF对磷酸盐分子具有荧光添加作用，但即使磷酸盐从核苷酸中释放出来(因为它被掺入到正在生长的DNA链中)，荧光仍保持无活性，直到其他酶激活它，发出光信号即可。检测。

哈佛策略的另一个聪明部分是每个反应都在一个称为微孔的微小腔室中进行，其中许多腔体嵌入称为聚二甲基硅氧烷的薄板中。它位于数码相机上方的显微镜载玻片上，并由普通显微镜载玻片盖玻片覆盖。可以重复打开微孔，然后重新密封以将每个碱基串联。由于它可以被密封，它可以很好地保持每个单独的反应，这解决了如果加入碱和焦磷酸盐释放的定位光信号的问题，相机检测到。然后打开载玻片，洗涤并用下一个碱重复该过程。由于每个反应室都被密封直至其被洗涤，因此任何荧光都定位于该室，因此不需要连续监测每个微孔。并且由于仅需要检测一种颜色，因此数字成像检测不必像能够检测四种颜色那样复杂或昂贵。与Life Technologies的Ion Torrent不同，谢博士的技术尚未商业化。

NHGRI的技术开发计划鼓励研究人员开发和测试许多不同的DNA序列。除了上述方法之外，正在探索的其他方法包括使用电子显微镜和重金属离子来“看到”DNA，以及根据哪种核苷酸通过它们来记录不同电流的纳米孔。每种不同的测序方法都会有它本身的优点和缺点，但DNA测序也有许多不同的应用，所以这绝对是一个更好的情况。